155483. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-(piperazinoalkil)-pirazolok előállítására

9 a pirazolgyűrű 1-helyzetében egy redukció útján eltávolítható védőcsoportot tartalmaznak (vö. fentebb). Továbbá pl. az l-benzil-3-i(3--aminoiPropil)-pirazol N,iN-bisz^(2Hklóretil)-anilinnal való reagáltatása útján az l-benzil-343- 5 J(N'-fenil-piperazino)-propil]^pirazolhoz jutunk, amelyből katalitikusan gerjesztett hidrogénnel való kezelés útján a 3n[i3-(;N'-fenilpiperaz:inO')-propil]-pi'razolt. A benzilesoport lehasítása oly módon is történhet, hogy a benzilvegyületet JQ cseppfolyós ammóniában oldjuk vagy szuszpendáljufc és nátrium csekély feleslegét adjuk hozzá. Katalitikus hidrogénezése'khez és/vagy hidrogenolízisekhez pl. az alábbi katalizátorok alkal- 15 masak: nemesfém, nikkel, kobalt, valamint réz-króm-oxid katalizátorok. A nemesfémkatalizátorok hordozóanyagra felvitt alakban (pl. palládiumos aktívszén, kalciumkarbonát vagy stronciumkarbonát), oxid-katalizátorként {pl. 20 platinaoxid) vagy finoman elosztott fémkatalizátor alakjában alkalmazhatók. A nikkel- és kobalt -katalizátorok célszerűen Raney-fémek, vagy pedig kovaföldre vagy horzsakőre felvitt nikkel alakjában kerülhetnek alkalmazásra. A 25 hidrogénezés szobahőfokon és közönséges nyomás alatt, vagy pedig felemelt hőmérséklet és/ vagy megnövelt nyomás alkalmazásával is lefolytatható. iElőnyösen 1 atm és 100 atm. közötti nyomás alatt, —>80°-tól +150 C°-ig terjedő hő- 30 mérsékleten dolgozunk; a reakciót előnyösen valamely oldószer, mint víz, metanol, etanol, izopropanol, terc.butanol, etilacetát, tetrahidrofurán vagy ecetsav jelenlétében folytatjuk le. A hidrogénezés akár a szabad bázisokkal, akár a 35 megfelelő sókkal, pl. hidroklonidokkal lefolytatható. A hidrogónezési reakciókörülmények oly módon választandók meg, a molekulában jelenlevő további redukálható csoportok ill. rendszerek, pl. a pirazolgyűrű és az aromás 40 gyűrű ne szenvedjen változást. A C=C-kettőskötések hidrogénezése és a benzilcsoportok hidrogenolízáse során előnyösen légköri nyomás alatt dolgozunk, oly módon, hogy a hidrogénezés a számított mennyiségű hidrogén felvétele 45 után megszakítható legyen. A kémiai szerekkel (pl. a fentebb említettekkel) történő redukció a szokásos ismert és az irodaiamban leírt módszerekkel kerülhet lefolytatásra. 50 Így pl. litiumalumíniumhidiriddeil éterben, tetrahidrof uránban vagy di-n-butiléterben, előnyösen a reakcióelegy forrpontjának megfelelő hőmérsékleten dolgozunk. Ennek sarán olykor előnyös lehet a nehezen oldódó kiindulóanya- R5 gokat a Soxhlet-módszerrel folyamatosan extrahámii a forrásban levő oldószerrel. A pirazolgyűrűn jelenlevő brómatomok célszerűen oly módon cserélhetők ki hidrogénre, hogy a pirazolszármazékot tömény sósavban 6

^ oldjuk, cink nagy feleslegét adjuk hozzá és néhány óra hosszat hevítjük 100 C° körüli hőmérsékleten. A klóratomok pl. reduktíve hasíthatok le oly módon, hogy a pirazolvegyületet egyenlő mennyiségű foszforral elegyítjük, kb. 65 10 4 tf.rész 20'%-os jódhidrogénsavat adunk hozzá és az elegyet zárt csőben kb. 10 óra hosszat hevítjük 170—180 C° körüli hőmérsékleten. Ennek az eljárásnak a lefolytatása során természetesen ügyelni kell arra, hogy az adott esetben jelenlevő más csoportok ne reagálhassanak nem kívánatos módon az alkalmazott reagenssel; így pl. az esetleg jelenlevő alkoxliesoportok a jódhidrogénsav hatására lehasadhatnak. A fentebb ismeretett módszerek bármelyikével előállított (I) általános képletű vegyületek a szokásos módon, pl. extrahálással különíthetők el a reakcióelegyből és desztillálással, vagy pedig a bázisnak vagy valamely sójának, elsősorban a hidrokloridnak a kristályosítása útján tisztíthatók. Az elkülönítés és tisztítás céljaira kromatográfiai módszerek is alkalmazhatók. Az (I) általános képletű vegyületek savakkal a szokásos módon alakíthatók át a megfelelő addiciós sóvá. E célra elsősorban oly savak jöhetnek tekintetbe, amelyek fiziológiai szempontból általában sókat képeznek. így pl. az alábbi savak alkalmazhatók sóképzésre: szerves savak, mint alifás, aliciklusos, aralifás, aromás vagy heterociklusois egy- vagy többbázisú karbonsavak és szulfonsavak, pl. hangyasav, ecetsav, propionsav, pivaiinsav, dietilecetsav, oxálsav, maionsav, tejsav, borostyánkősav, pimelinsav, fumársav, maleinsav, borkősav, almasav, aminokarbonsavak, szulfaminsav, benzoesav, szalicilsav, fenilpropionsav, citromsav, glükonsav, aszkorbinsav, nikotinsav, izonikotinsav, metánszulfonsav, etándiszulfonsav, /?-hidroxietánszulfonsav, p-toluolszulfonsav, naftalin-mono- és -diszulfonsav; szervetlen savak, mint kénsav, salétromsav, halogénhidrogénsavak, pl. sósav vagy brómhidrogénsav, valamint foszforsavak, pl. ortofoszforsav. Az (I) általános képletű szabad bázisok kívánt esetben a sókból, erős bázissal, mint nátrium- vagy káliumhidroxiddal vagy -karbonáttal való kezelés útján nyerhetők. A találmány szerinti eljárással előnyösen a csatolt rajz szeriinti (XII) általános képletnek — ahol R1 1—4 szénatomos alkilgyököt képvisel — a (XIII) és (XIV) általános képletnek — ez utóbbi képletben Ar1 fendl-, o-, vagy p-tolil-, o-, m- vagy p-etilfenil-, o-, m- vagy p-metoxifenil-, o-, m-, vagy p-trifluormetilfenil-, o-, m- vagy p-fluorfenil-, o-, m- vagy p-kólrfenü-, o-, m- vagy p-brómfenil- vagy o-, m- vagy p-jódfendl-csoportot képvisel — és a (XV) általános képletnek — ahol Ar2 fenil-, o-, m- vagy p-tolil-, vagy o-, m- vagy p-klórfenil-csoportot képvisel — megfelelő vegyületek, valamint ezek savakkal képezett addiciós sói állíthatók elő. A találmány szerinti eljárással előállítható új vegyületek a szokásos gyógyszerészeti vivőanyagokkal kombináltan alkalmazhatók az ember- és állatgyógyászatban. Vivőanyagként oly szerves vagy szervetlen anyagok jöhetnek tekintetbe, amelyek Parenterals vagy enterals alkalmazásra felhasználhatók és a hatóanya-5