155479. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-indolilalkohol-észterek előállítására

5 155479 6 A csatolt rajz szerinti 2. reakcióegyenlet ß-i(lHbenzoil-2-me:tilH5-:matoxi-indöl-3)-eti]laicetát előállítását mutatja /?n(2-metill-.5-Jmetoxi-3--indolil)-etil-benzil-é térből. A találmány szerinti különböző vegyületek 5 előállítása, amelyek az indol homociklusos gyűrűjéhez 5-ös helyzetben nitrogénen keresztül kapcsolódó szuibsztituenssel rendelkeznek, általában az 5-nitro-vegyületen alapszik. Ezt alakítjuk át a kívánt szubsztituenssé. Ezt az át- 10 alakítást elvégezhetjük a hidroxilcsoport acilezése előtt vagy után, attól függően, hogy a kívánt 5-ös szubsztituens milyen mértékben zavarná az acilezést. Ha a szubsztituens zavarná, az acilezést elvégezhetjük az 5-nitro-indo^ 15 Ion, majd ezt a nitro-csopoirtot alakítjuk át a kívánt 5^ös szubszitituenssé. Ilyen átalakítás sokféle módon végezhető' el. Az aminocsoport redukciója alkiihialogenidekkel mono- és dialkilamino'csoportdkat ad. Ba az alikillhalogenid 20 dihaloalkilénesoport (pl. ,l,4^dibróimbután), heterociklusos gyűrű (pl. pirirolidin gyűrű); keletkezik. Hasonlóképpen, a biSrZ-(y3-klóiretil)-éteir N-morfolin-seármazékot ad. Az alkilezést elvégezhetjük a redukcióval egyidejűleg is, pl. formai- 25 delhiddel, Raney-nikkellel és hidrogénnel. Az acilezést ugyanígy elvégezhetjük az 5-amino-származékon vagy az 5-nitro-származékon (egyidejű redukcióval) S-Jacilamido-származékok előállítására. Az 5^mino-csoportot izoeianátok- po kai is reagáltatjuk 5-ureido-származékok előállítására. A fentiekben vázolt eljárásokat megváltoztathatjuk anélkül, hogy eltérnének a találmány oltalmi körétől. Az eljárások közül nem alkal- 35 mias mindegyik az összes találmány szerinti vegyület előállítására. így pl. az indol-mag 5-ös vagy más helyzete szubsztituálva lehet olyan csoporttal, amely zavarja az acilezést. Az ilyen problémák elkerülhetők úgy, hegy a 40 reakciókat megfelelő sorrendben valósítjuk meg, vagy oly módon, hogy az általános gyakorlatnak megfelelő blokkoló csoportokat alkalmazunk. A taálmány szerinti eljárás foganatosítására 45 az alábbi kiviteli példákat adjuk meg az oltalmi kör korlátozása nélkül. 1. példa: jő-i(2-imietil-i5-metox.i-3-mdolil)-etil-itritil-éter A) 0,1 mól p-metoxifenilhidrazin hidroklorid, 0,1 mól 4-fcetopentanol tritil étere és 120 ml -butanol elegyét nitrogén atmoszférában öt óra hosszat visszafolyató hűtő alatt melegítettük. 120 ml yizet adtunk hozzá, és kib. 0 C°-ra hűtöttük, így az éter kicsapódott. A terméket leszűrtük, 20 rnl 50%-os vizes t-butanollal és 35 ml vízzel mostuk, és 45 C°-on vákuumban szárítottuk. így /?-i(2Hmetil-5-metoxi-3-indolil)-etil-tritil-étarit kaptunk. Ha a fenti reakciót a 4-keto-pentanol benzil-. vagy miás éterével valósítjuk meig, a megfelelő vegyes étert kapjuk. Hasonlóképpen, ha egyéb szuibsztituenssel helyettesített fenilhidrazin savas sóját alkalmazzuk p-metoxifenilhidírazin helyett, a megfelelő, 5^ös helyzetben szubsztituált indolil-vegyes étert nyerjük, pl: /?-.(2:-<metil-5-nitro^3-in'dolil)-eitil-benzil^étert, ^-(a-imetil-S-íhidroxi-S-indoli^-etil-tritil-étert, /J-i(2^metil-5-klóir-3-indolil)-etil-t-butil"éitert. B) Ha az A lépés szerinti eljárásban a p-metoxifenilhidrazin hidroklorid helyett 3-trifluormetillfenilhidrazin hidrokloridot használunk, a két nyert izomert, a ß-t(ß-metil-4--triöuormetil^-indolilj-etil-tritil-ét'art és ß->(2--metil-<6-trifluoirmetil-3-indolil)^etil-tritil-étert kromatográfiás úton választhatjuk el. iHá a fenti eljárásban a 3-4rifIuormietilfenilhidríazin helyett egyenértékű mennyiségű 4--metoxi-'3-trirluormetilfenilhidrazint vagy 4--metil-3-tiriffl'uormetilfenilhidrazint alkalmazunk, 2—2 izomert kapunk, így ß-i(2-metil-4-trifluormetil-5-metoxi-3-indolil)'-etiÍ-tritil-étert és /3-t(2-metil-í5-metoxi46-trifluormietrl-3-indolil)--etil-rtritil-étert; valamint ß-(2,5-dimiötiW-triffluormetil-3-indolil) -etil-tritil-étert és /3-i(2,5-d:imetil-6-itriífluormetil-3-indolil)-etil-tritil-étert. C) Ha a fenti reakcióban a 4-ketopentanol tritil-étere helyett 2-szufosztituált-4-lketopentanol-tiritil-Jétert használunk, a megfelelő 2--sziubsztituálit éter keletkezik. D) Ha az A lépés szerinti eljárásban 4-ketopentil-tritil-éter helyett y-benziloxiibutirofenont alkalmazunk, 2-fíenil-étert kapunk. Ha 4-keto-szuibsztiituenssel rendelkező megfelelően helyettesített étereket használunk, bármilyen 2-es helyzetben szubsztituált indolt előállíthatunk, pl.: ^H(2-etinil^5^meirkapto-3-indolil)-etil-benzil-étert, />-[2-i(p-m'etoxiffenil)-5^alliloxi-3-indolil]-etil-Htritil^etert. 2. példa: /5-[l-i(p-klórbenzoil)-2-metil-5-metoxi-3-indolil]-etil-tritil-éter 5,2 g 50%^os nátriumhidirid 150 ml abszolút benzollal készített szuszpenziójához 32 g az 1. példa szerinti módon készített tritil-indol-éteirt adtunk. Az elegyet 30 perc alatt 80 C°-ra melegítettük, és 80 C°-on tartottuk a hidrogénfejlődés (befejeződéséig. Az elegyet ezután 8 C°-ra hűtöttük, 30 perc alatt, 8 C° és 10 C° közötti hőmérsékleten 0,1 mól p-klóir4>enzoilkloridot adtunk hozzá, majd eigy óra hosszlat ezen a hőmérsékleten tartottuk. Ezután 6,7 ml ecetsavat adtunk cseppenként 10 C°-on 20' perc alatt az elegyhez. A képződő nátriumkloridot 10 15 20 25 S0 35 40 45 50 55 60 3