155450. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzodiazepin-származékok előállítására
5 A találmányunk tárgyát képező eljárással előállítható vegyületek szerves vagy szervetlen savaikkal képezett addíciós sóikká alakíthatók. A sóképzéslhez pl. ecetsav, íbarostyánkősav, maleinsiav, hidrogénhialogenádek, kénsav, fősz- 5 forsav és hasonlók alkalmazhatóSs:. A savakkal képezett addíciós sók ismert módszerekkel a szaibiaid bázissá vagy más savaklkai képezett addíciós sókká alakíthatók pl. oly módon, hogy semlegesítést és ezután kívánt esetben más, 10 gyógyászatilag alkalmas savval történő kezelést alkalmazunk. Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük, anélkül, hogy találmányunkat a 15 példákra korlátoznánk. A példákban szereplő hőmérsékletek C°-iban értendők és az olvadáspontok korrigált értékek. 1. példa: 20 7-klór-5-f enil-3H^l ,4-b enzodiazepin-4-oxid etanolból történő átkristályosítása után szürkésfehér, 132—133 C°-on olvadó prizmák alakjában T-klór-S-etoxi-ayS-dihidro-S-fenil^lH-l^-benzo- 25 diazepi.n-4-oxidot kapunk. A kiindulási anyag a következőképpen állítható elő: i3O0 g kereskedelemben kapható mangándioxid (General Metall Oxides, 37. sz. típus) 3 liter 30 benzollal képezett szuszpenzióját vízelválasztó alkalmazása mellett, keverés közben végzett 4,5 órás főzéssel szárítjuk. A nyers szuszpenzióhoz 30 g T-klór-l^-dihidro-iS-fenil-SiH^l^-benzodiazepin-4-oxidot adunk és a reakcióelegyet kéve- S5 rés közben vízelválasztó alkalmazása mellett 2 órán át melegítjük. Az elegyet egy éjjel alatt szobahőmérsékletre hagyjuk hűlni, majd a mangándioxidot leszűrjük. A benzoics szűrletet vákuumban bepároljuk. A termék 159—161 C°-on 40 olvadó 7-klór-5^f enil-3H-il ,4-benzodiazepin-4--oxid. A termék etilacetátos átkristályosítás után 150—161 C° olvadáspontú fehér prizmákat képez. Kitermelés: közel kvantitatív. 45 2. példa: 1 g 1(3,7 millimól) 7-klór-5-fenil-3H-l,4-benzodiazepin-4-oxidot 50 ml metanolban visszalfolyató hűtő alkalmazása mellett 0,5 órán át for- 50 raljuk, majd az elegyet vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot éterből kristályosítjuk, majd metanolból átkristályosítjuk. A termék 0,6 g (50%) 120—130 C°-on olvadó 7-klór-2,3--dihidro-2-;metoxi-5-fenil-lH-4,4-benzodiazepin- 55 -4-oxid. A termék metanol-éterből történő átkristályosítás után 127—131 C°-on olvad. 2,0 g 7-klór-2,,3-dihidro-2-metoxi-5Jfenil-lH-l,4-benzodiazepin-4-oxid, 3 ml piperidin és 25 ml metilénklorid elegyét 24 órán át szobahő- 60 mérsékleten keverjük. A csapadékot metilénklorid/hexánból átkristályosítjuk. A termék 2,0 g il77—181 C°-on bomlás közben olvadó 7-klór--l2> ,3-dihidro-5-fenil-2-piperidino-ilH-l,4-benzodiazepin-4-oxid. 65 6 3. példa: 10,3 g (38 millimól) 7-kl6r-5-fenil-5íH-l,4-benzodiazepin-4-oxid és 3 g (55 millimól) nátriumetilátot tartalmazó 2150 ml metanol oldatát 20 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd szobahőmérsékleten 18 órán át állni hagyjuk. Az oldatot metanolos sósavval semlegesítjük, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot metanolból kristályosítjuk, majd kb. 50 ml metanolból átkristályosítjuk. Halványsárga prizmák alakjában 4,6 g (40%) 7-klór-2,3-dihidro-2-metoxi-5-femWH-l,4--benzodiazepin-4-oxidot kapunk. A termék metanol-éter elegyből történő átkristályosítás után bomlás közben 127—131 C°-on olvad. A kiindulási anyag a következőképpen állítható elő: 46 ml klóracetaldehiddietilacetátot 46 ml (0,069 mól) 1,5 n sósavval visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 15 percen át főzünk. Az oldatot 10 C°-ra hűtjük, majd 2-amino-5-klór-benzofenon-ß-oxim hideg oldatához adjuk (ez utóbbi oldat készítése olyan módon történik, hogy 49,13 g oximot 100 ml meleg etanolban oldunk, majd az oldatot 10 C°-ra hűtjük). Az elegyet további hűtés nélkül 15 percen át keverjük (exoterm reakció). A kiváló 2-klórmetil-6--klór-l,2-dihidro-4-fenil-kinazolin-:3-oxidot hexánnal mossuk. A fentiek szerint előállított 4,6 g {0,015 mól) 6 Jslór J2-klórmetil-1 ,:2-dihidro-4^f enil-fcinazolin-3-oxid 100 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát 0,68 g (0,01:5 mól) nátriumhidrid 53,5%-os ásványolajos szuszpenziójával kezeljük és az elegyet szobahőmérsékleten 50 percen át keverjük. A nátriumhidrid megmaradó részecskéit etanollal megbontjuk. Az elegyet szűrjük, majd a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot benzol-hexánból kristályosítjuk. Világossárga, 125.— 131 C°-on olvadó kristályok alakjában 7-klór-Jl ,2-dihidro-5-fenil-2H-azirino-<! ,2a)-kinazolin-4-oxidot kapunk. A fenti termékből 4 g^ot (14,8 millimól) 200 ml toluolban oldunk és az oldatot 40 percen át visszáfolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A toluolt vákuumban eltávolítjuk és a maradékot éter/petroléterből kristályosítva az izomer 7-klór-5-tfenil-5H-l,4--benzod! iazepin j 4-oxidot kapjuk. Op.: 151—158 C°. Etanolos átkristályosítás után 157—158,5 C°on olvadó sárga prizmákat kapunk. 4. példa: 200 g kereskedelemben kapható mangándioxidot (General Metall Oxides) és 600 ml benzol elegyét vízelválasztó alaklmazása mellett történő 4 órás melegítéssel szárítjuk. Az elegyhez 5 g (17 millimól) 2,3-dihidroH5-fenil-7-trifluormetil-lH^l,4-benzodiazepint adunk és további 5,6 órán át vízelválasztó alkalmazása mellett melegítjük. Az elegyet egy éjjelen át állni hagyjuk, majd a mangándioxidot leszűrjük. A képződő 6-f enil-7-tri'fluormetil-3H-l ,4-benzodia-3
