155450. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzodiazepin-származékok előállítására

155450 ben egy ciano- vagy alkoxi-csoportot kis szénatomszámú alkoxiformimidoil-csoporttá alakítunk, adott esetben e csoportot valamely savval alkoxikarbonil-csoporttá vagy valamely bázissal karboxilncsoporttá Ihidrolizáljuk vagy alkiléndiaminnal ciklikus amidinná alakítjuk és a kapott terméket kívánt esetben savaddiciós sóvá alakítjuk. Alkoholok, alfcánlkarbomsavak {pl. ecetsav, propionsav, vajsav, stb.) banzoilaimid vagy kis szénatomszámú alkanoilamidok (pl. acetamid, propionaimid, valeraimid, stb.) a (II) képletű vegyületekre történő adddeiója a komponensek inert szerves oldószerben való egyszerű elegyítése és szokásos módszerekkel végzett kristályosítás útján hajtható végre. Alkohol-addició esetén az alkoholt, előnyösen kis szénatomszámú alkoholt {pl. metanol, etanol, n-propanol, izopropanol és hasonlóik) egyben oldószerként alkalmazhatjuk, azonban hasonló sikerrel más inert oldószerek (pl. szénhidrogének, stb.) is felhasználást nyerhetnek. Savak és ami>ddk addicióját bármely inert szerves oldószerben (pl. szénhidrogének, metilénklorid és hasonlók) elvégezhetjük. Az é tércsoportnak a molekulába történő bevitele a megfelelő alkohollal, savas, vagy bázikus katalizátor jelenlétében végzett kezeléssel történhet. E célra bármely alkalmas sav vagy bázis felhasználható. A (I) képletű vegyületek előállításánál savas katalizátorként szervetlen savak alkoholos oldatai (pl. metanolos sósav, stib.) nyerhetnek alkalmazást. Bázikus katalizátorként megfelelő alkálialkoholátok (mint nátriuirnmetilát) alkalmazhatók. Az aminoncsoportoknak a (II) képletű vegyületek 1,2-kettőskötésére való addicióját, oly módon végezhetjük el, hogy a (II) képletű vegyületet valamely alkalmas aminnal hozzuk reakcióba. Aminként előnyösen az alábbi vegyületek nyerhetnek felhasználást: primer aminők, mint N-fcis szénatoimszámú alkilatninok (pl. N-Hmetilamin, N-^etilamin és hasonlók), karbociklikus ariliaminok (pl. N4fenilamin és hasonlók)', vagy N-karfooeiklikus aril-kds szénatomszámú alkilaminok (pl. NJbenzilanrin és hasonlók), szekunder aminők, mint N,íN-di-ikis széniatomszámú alkilaminok (pl. N,íN^dimetilamin, iN^mletilnN-etilamdn, N,!N-propilamin és hasonlók),, N-karbociklikus aril-kis szénatomszámú alkil-N-kis szénatomszámú alkiláminok (pl. N-benzil-JN-4metilamin, N-metil-íN-fenetilamin és hasonlók), heterocikláfcus vegyületek, melyekben a szekunder aminoncsoport a heterociklikus gyűrű részét képezi (pl. pirrolidin, piperidin, és hasonlók). A tkHcsoport bevitele a {II) képletű vegyület és a megfelelő merkaptán reakciója útján történhet. Merkaptánként előnyösen az alábbi vegyületek alkalmiazlbatók: fcis szénatomszámú alkilmerkaptánok (pl. metilmerkaptán, etilmerkaptán, n-propilmerkaptán, izopropilmerkaptán, és hasonlók); monoeiklikus karbociklikus arilmerkaptánok (pl. fenilmerkaptán, helyettesített fenilmerkaptánok), monoeiklikus karbociklikus ariWds szénatomszámú alkilmerkaptánok (pl. benzilmerkaptán, fenetilmerkaptán és hasonlók) vagy helyettesített benzilmerkaptánok, és hasonlók. 0 Az R2 helyén kis szénatomszámú alfcoxiformimidoil-csoportot tartalmazó {I) képletű vegyületek előállítása oly módon történik, hogy valamely (II) képletű vegyületet megfelelő, kis szénatomszámú alkanolban valamely erős bázis 10 vagy valamely alkalmas cianid (pl. nátriumcianid) jelenlétében hidrogéncianiddal kezelünk. A reakciót célszerűen szóbahőmérsékleten hajtjuk végre, azonban ennél magasabb vagy alacsonyabb hőfokon is dolgozhatunk. Az ily mó-15 don előállított 2-(c-iniino-ialkoxi)^liH-l,4-ibenzodiaziapinek savas vagy bázikus hidrolízisnek vethetők alá. Valamely szokásos bázis (plnátriumhidroxid) hatására lejátszódó hidrolíziskor a megfelelő 2-karboxi-lH-l,4-ibenzodi-20 azepin képződik. Savas hidrolízis esetén (pl. ásványi savak, mint sósav) a megfelelő 2-kis szénatomszámú alfcoxi-kairbonil~lH-l,4-ibenzoidiazepint alkiléndiaminnal (pl. etiléndiaimin, propiléndiamin, stb.) kezelve a megfelelő 2-25 -amidin-vegyületet kapjuk. (I) képletű N-oxddok (ahol R

2 jelentése kis szénatomszáimú alkoxi-gyök) előállításához kiindulási anyagként a (II) képletű vegyületek c0 izomerjeit, azaz (IV) képletű vegyületeket alkalmazhatunk (mely képletben R;t jelentése a fent .megadott), 'melyek alkáli allkolholá tokkal történő kezelés hatására (I) képletű 2-kis szénatomszámú alkoxi-származékokká alakulnak. £5 A (II) képletű vegyületek előállítása oly módon történhet, hogy valamely (V) képletű 1,2--dihiidro^l,4-foenzodiazepint (mely képletben R3 jelentése a fent megáldott) vagy annak 4-oxid-40 ját oxidáljuk, azaz az 1,2-helyzetben kettőskötést alakítunk ki. Az oxidációt célszerűen az (V) képletű vegyület és valamely oxidálószer (pl. mangándioxid) reakciójával hajthatjuk végre. A reakciót előnyösen vízmentes körül-45 ményék között és magasabb hőmérsékleten végezhetjük el. Célszerűen valaniiely inert szerves oldószerben (pl. aromás szénhidrogének, mint benzol, és hasonlóik) dolgozunk. A vízzel azeotropot képező oldószerek alkalmazása különösen 50 előnyös. A reakciót előnyösen szobahőmérséklet és a reatocióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten végezhetjük el. A (IV) kéületű vegvületek ismert benzofenonoximokiból az A) képletsorban ábrázolt reak-55 ció-séma szerint állítlbat'iufc elő. A (I) képletű vegyületek antikonvulzív szerként és izomrelaxánsként használhatók fel. A vegyületek pl. orálisán vagy parenteirálisan, az eevénilejg megállapított dózisban adagolhatok. 60 A készítmények a szokásos szilárd vagy folyékony formában készíthetők ki (pl. diszperziók, kapszulák, emulziók, szuszpenziók, tabletták és hasonlók) és szilárd vagy folyékonv hordozó• anyagokat (pl. kiukoriicakeményítő, laktóz, karb-65 oximetltólulóz és hasonlók) tartalmazhatnak. 2