155408. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dl-6-fenil-2,3,5,6-tetrahidro-imidazo(21,1-b-)-tiazol rezolválására
3 kalmazásakor a biztonsági ihatár kétszer akkora, mint a racém dl-vegyületből készült termékek alkalmazásakor. Megállapítottuk továbbá, (hogy — bár a jobbraforgató alak bélféregűző szerként hatástalan 5 —, megvan a (felhasználhatósági területe közbenső termékként a racém dl-vegyület és ezt követően az optikailag aktív, féregűző szerként hatásos 1-antipód előállítására kidolgozott új eljárásban. 10 A találmány szerint a balraforgató vegyület a jobbraforgató vegyülettől mentes, kristályos anyagként vagy oldatként állítható elő. A jobbraforgató vegyület hasonlóképpen, a Ibalraforgató antipódtól mentes, kristályos alakban vagy 15 oldatként állítható elő. A találmány szerinti eljárás a dl-6-tfenil-2,3,-5,6-tetrahidro4midazol[;2,.14)]tiazolnak a jobbraforgató és balraforgató módosulatokká való rezolválásakor a kamifor^lO-szulfonsavas só egy 20 váratlan és előre nem látható tulajdonságát használja fel. 45 C°-nál magasabb hőmérsékleten ugyanis mind a jobbraforgató, mind pedig a balraforgató 6-fenil-2,3,5,i6-tetrahidro-imidazo[2,l-b]tiazol kloroformban rendkívül jól old- 25 ható sókat képez a d-ilO-kámforszulfonsavval. Ha azonban az oldat hőmérsékletét kb. 35 C° alá hűtjük, a jobbraforgató 6-ífenil-!2,3,5,'6-tetrahidro-imidazo[l2,!l-b]tiazol dJl ! (Kkámforszulfonsavas sója olyan szolváttá alakul át, amely há- 30 rom molekula kloroformot foglal magában. Ez a szolvát nagyon nehezen oldódik kloroformban, és szépen kristályosodó vegyület alakjában kikristályosodik, a balraforgató vegyület viszont nem kristályosodik kii kloroformból. A 35 d-sav d-toázisos sója mintegy 90%-os termeléssel, lényegében optikai tisztaságban nyerhető ki. Kloroformból kb. 95%-os termelési hányaddal átkristályosítható. A balraforgató 6-fenil-2,3,5,6-tetrahidro-:imidazo[a,l-b]tiazol d-HO-kám- 4ü forszulfonsavas sóját a diasztereoizomer kikristályosítása után visszamaradó anyalúgból oly módon nyerhetjük vissza, hogy a kloroform túlnyomó részét elpárologtatjuk és a szörpszerű maradékhoz forró acetont adunk. A forró ol- 45 datból olyan komplex só válik ki, amely kb. két molekula savból, egy molekula d-bázisból és egy molekula 1-bázisból áll. A forró oldatból szűréssel távolítjuk el ezt a sót, amely az l^amin maradék részét némi d-aminnal együtt 50 foglalja magába. Ezt a racém sót kloroformból való ismételt átkristályosítással lehet diasztereoizomerjeire szétválasztani. iHa lehűlni hagyjuk lazt az acetonos szűrletet, amelyből az oldhatatlan sót visszanyertük, a 55 balraforgató i6-f enil-2,, 3,5 ,6-tetrahidroHÍmidazo[2,l-b]tiazol d-lO^kámforszulfonsavas sójának kristályai válnak ki. E só termelése az elméleti hányadnak mintegy 70%-a. Rendkívül nagy optikai tisztaságban nyerhető ki, de szükség 60 esetén acetonlból átkristályosítható. A idaasztereoizomer sókat, a d!(+)6-fenü-2,3,-5,6-tetráhidro-imidazo[2,l-b]tiazol d-10-kámforszulfonsavas sóját és az 1(—)6-tfenik2,3,5,6-tetrahidro-imidazo[2,l-b]tiazol d-űO-kámforszulfon- 65 4 savas sóját olyan módon alakíthatjuk át a szabad bázisokká, hogy a sókat vagy célszerűen a sók oldatait valamely aminnal, pl. ammóniával, vagy valamely alkálifémJ hidroxiddal vagy -karbonáttal kezeljük. A felszabaduló, jobbraforgató vagy balraforgató 6-fenili2,i3,5,i6-tetrahádro-imidazo[2,l-b]tiazol bázisok a szokásos eljárások bármelyikével átalakíthatók gyógyszertanilag elfogadható sókká. A kámfforszulfonsav ugyancsak a szokásos eljárások bármelyikével visszanyerhető és a további rezolválási műveletekben felhasználható. Egyszerűség okából a d-lO-kámforszulfonsav esetére szóló eljárást írtuk le. Teljesen azonos módon végezhető el az eljárás az 1-10-kámforszulfonsav esetében is. Az ez utóbbi izomerrel előállított vegyületek minden fizikai és kémiai tulajdonságuk tekintetében azonosak a d-izomerrel előállítottakéival, csupán az a különbség, hogy a polarizált fény síkját az egyik vegyületcsoport ellenkező irányban forgatja, mint a másik. Bár az aminnak mindkét optikailag aktív alakja könnyen előállítható akár a d-, akár az l-lO-kámforszulfonsavból, a d-savval kapjuk a d-aminra vonatkozóan a legjdbb hozamot, és az 1-savval az 1-aminra vonatkozóan a legjobb hozamot. Kitűnt, hogy a találmány szerinti eljárás felhasználható arra, hogy a dl-10-kámforszuifonsavat d- és 1-alakjaira rezolváljuk. Az li(_);6-fenil-2,i3,5,6-tetrahidro-imidazo{!2,a-b]tiazol előállítására az 1-ilO-kámforszulfonsav az előnyösebb kiindulási anyag. A dl-amin rezolválása valamely optikailag aktív 10-kámforszulfonsavval a fent leírt módon hajtható végre, a kapott, optikailag aktív aminők viszont felhasználhatók a dl-l'O-kámforszulfonsav rezolválására. A dl-aminnak és a dl-iO-kámforszulfonsavnak rezoliválását ugyanabban a .műveletiben végezhetjük el, a következő eljárással. A dl-amint legalább annyi d-10-kámforszulfonsav kloroformos oldatával kezeljük, amennyi szükséges a d-amin túlnyomó részének a d'(+)í6-fenilH2:,l 3,5,.6-tetrahidro-imidazofí2,!l-b] tiazol d-lO-kámforszulfonsavas sója alakjában való kristályos kiválásához. A kristályos anyag összegyűjtése után az anyalúgot szörppé sűrítjük be 'és acetont adunk hozzá. Erre egy oldhatatlan racém só válik ki az oldatból, a lényegében tiszta 1(—)amin és d-ilO-kámforszulfonsavas sója pedig oldatban marad. Az amint a szabad bázis alakjában nyerjük ki és forró kloroformban kezeljük dl-10-kámforszulfonsavval. Az oldat kihűlésekor •— mint rendkívül oldhatatlan kloroform-szolvát — az 1(—)'6-fenil^2,3,5,6-tetrahidro~i;midazo{2,l-bjtiazol l-lO-kámforszulfonsavas sója válik ki kristályosan, A kristályos anyag összegyűjtése után a kloroformot elpárologtatjuk és forró acetonnal pótoljuk. Ennek az oldatnak a kihűlésekor viszont az 1(—^-JfemL^jSjS.ß-tetrahidro-iimidazo'[i2 ,l^b]itiiazol d-10-ikámf or sziulffonsavas sója kristályosodik ki. A dl-lO-kámforszulfonsavból rezolválás útján kapott sók kémiai és fizikai tulajdonságai teljesen azonosak azokéval, amelyeket a dl-aminnak a d-savval való rezolválása 2
