155364. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az ösztrán-sorbeli delta1-3,3-metilén-szteroidok előállítására
3 dén-vegyület meglehetősen instabil és a levegő vagy nedvesség hatására könnyen bomlást szenved, előnyös oly módon eljárni, hogy e vegyületet frissen állítjuk elő és nem is különítjük el az előállítási reakcióelegyből. ÍA fentiek értelmében a realbciót rendszerint oly módon folytatjuk le, hogy a kiinduló szteroidot vagy annak oldatát az említett [i(A)3 P—CH 3 ] X általános képletű foszíóniumhalogenidnek valamely bázissal egy erre alkalmas szerves oldószerben képezett elegyéhez adjuk, oxigén kizárásával, pl. nitrogén-légkörben dolgozva. Bázisként a fenti reakcióhoz pl. az alifás, aromás vagy aralifás szénhidrogének alkálifém-vegyületei, mint butillítium, fenillítium vagy trifenilmetilnátrium, továbbá alkilmagnéziumhalogenidek, mint etilmagnéziumbromid, alkálifémamidok, alkálifém-alkoholátok vagy dimezilnátrium (nátriumhidrid és dimetilszulfoxid reakcióterméke) alkalmazhatók. Oldószerként alifás éterek, mint dimetiléter, dietiléter, dioxán vagy tetrahidrofurán, továbbá aromás szénhidrogének, mint benzol vagy toluol használhatók előnyösen. A kiindulóanyagként felhasználásra kerülő szteroid-vegyület már tartalmazhat egy észterezett hidroxilcsoportot a 17-lielyzetben; ez a csoport azonban kialakítható a 3,3-metilén-csoport bevitelét követő észterezés útján is. A 17-aciloxi-csoport, amely szintén vagy már jelen lehet a kiindulóanyagban. vagy pedig a Wittig-reakició után kerülhet bevitelre, előnyösen valamely 1—1:8 szénatomos alifás, aromás vagy aralifás karbonsav aeiloxi-csoportja lehet. E célra alkalmas savak példáiként az ecetsav, propionsav, vajsav, valeriánsav, kapronsav, undecilsav, laurinsav, tridecilénsav, pentadecilsav, oleinsav, palmitinsav, sztearinsav, adamantán-karbonsav, miricinsav, trimetilecetsav, dietilecetsav, hexáhidrobenzoesav, ciklopentilpropionsav, eiklohexilpropionsav, ciklohexilvajsav, undecilénsav, benzoesav, fenilecetsav, fenilpropionsav, fenilvajsav, maionsav, borostyánkősav, glutársav, pimelinsav és borkősav említhetők. A Wittig-reakcióhoz kiindulőanyagként a megfelelő észtert alkalmazhatjuk a tercier 17--hidTOxilcsoportot tartalmazó 3,3-nietilén-szteroi_ dok 17^észtereinek előállítására; ezt a csoportot azonban utólag is bevihetjük a vegyületbe. Ebiben az esetben az acilezést bázisos közegben célszerű lefolytatni, minthogy a z^-SjS-metilén-csoport savakkal szemben érzékeny. Ha oly szteroid-vegyületet kívánunk előállítani, amely a 17-helyzetben alkilcsoportot tartalmaz, ez esetben is kétféle módszert alkalmazhatunk; vagy a megfelelő 17ialkilezett vegyületből indulunk ki, vagy pedig a kívánt 17-alkilcsoportot a Wittig-reakció után visszük be a szteroid-molekulába. Ez utóbbi művelet oly módon folytatható le, hogy a találmány szerinti eljárással előállított /f1 -3,3-metilén-r7/?-hidroxi-ösztrént óvatosan, 4 Oppenauer-módszerrel vagy krómsavval és piridinnel a megfelelő 17-keto-vegyületté oxidáljuk, majd ezt a vegyületet önmagában ismert módon, alkilezési reakcióval alakítjuk át a kívánt, 5 a 17-l helyzetben telített vagy telítetlen alkilcsoportot tartalmazó származékká. Ha egy 17a-etinil-vegyületet vagy általaiban oly vegyületet kívánunk előállítani, amely a 17-helyzetben egy etinil-végcsoportot tartalmazó telítetlen alkilcsoporttal van helyettesítve, akkor e telítetlen csoportot célszerűen a Wittig-reakció lefolytatása után visszük be a szteroidmolekulába. A végtermék 17-helyzetében szereplő telített 15 vagy telítetlen szénhidrogén-gyökök példáiként a metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, vinil-, propenil-, allil-, metallil-, etinil-, propinil- vagy butinil-gyök említhetők. A kívánt 3,3-metilén-ösztrének előállíthatók a 2Q találmány értelmében oly módon is, hogy egy Ji-S^keto-ösztrént, amely a B-gyűrűben metilezve is lehet, valamely metil-fémszármazékkal, pl. metillítiummal reagáltatunk, amikoris a megfelelő 3-metil,3l -hidroxi-szteroidhoz jutunk. A 25 hidroxilcsoportot a 3J helyzetből ezután — kívánt esetben e csoport észterezése után — pl. savval vagy más dehidratáiószerrel való kezelés útján hasíthatjuk le. Eljárhatunk oly módon is, hogy a 3-hidroxil-30 -csoportot előbb halogénnel, pl. klór- vagy brómatonnal helyettesítjük, valamely ismert halogénezőszerrel való kezelés útján, majd a kapott 3-halogén,3-metil-ösztrént dehidrohalogénezőszerrel, pl. valamely alkálifémkarbonát-35 tal vagy alkáli'földfémkarbonáttal, kívánt esetben valamely alkálifémhalogenid, pl. lítiumbromid jelenlétében, vagy valamely más bázissal, pl. kollidinnel vagy káliumhidroxiddal való kezelés útján alakítjuk át a kívánt z^-S^-meti-40 lén-ösztrén vegyületté. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek gyógyászati szempontból igen értékesek, minthogy nagyfokú anaboliás, ösztrogén, progesztatív és ovulációgátló hatással rendel-45 kéznek. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik: 50 1. példa: 71,5 g trifenilmetil-foszfóniumbromid 1000 ml abszolút éterrel készített szuszpenziójához nitrogén-légkörben, élénk keverés közben 140 ml 55 1,30 n koncentrációjú éteres n-butil-lítium oldatot adunk. A reakciőelegyet szóbahőfokon 2 óra hosszat keverjük, majd 10,9 g I7/?-hidroxi-./J1 -5a-ösztrén-3-on 8O0 ml abszolút éterrel készített oldatát adjuk hozzá. 16 óra hosszat kever-60 jük az elegyet szobahőmérsékleten, majd az étert ledesztilláljuk és eközben tetrahidrofuránt adunk cseppenként az elegyhez. Az elegyet 2 óra hosszat forraljuk visszaíolyató hűtő alatt, majd lehűtjük, vízbe öntjük és éterrel extraháljuk. 65 Az éteres oldatot ölkülönítjük, vízzel mossuk és 2
