155303. lajstromszámú szabadalom • Eljárás optikailag aktív piperidinek előállítására
9 A fenti komponensekből a 3. példa szerinti módon állítunk elő tablettákat. 5. példa: 5 500 db egyenként 0,01 g hatóanyagot tartalmazó kapszulát a következő komponensekből állítunk elő: d-l-(/J-1 hidroxietil-;3-'dif enilmetil-píperidin-d-tartarát 5,0 g Tejcukor 85,0 g Eljárás: 15 A komponenseke.t megfelelő keverőberendezésben összekeverjük, 40 sz. szitán átszitáljuk és ismét összekeverjük. Az így kapott keverékből 0,18 g-nyi mennyiséget 4 sz. zselatin kapszulákba töltünk. 20 6. példa: 35,(2 g d-l-i(/^aminoetil)-3^difenil<metil-piperidin-dihidrogénkloridot 500 ml vízben oldunk, 2 5 majd az oldatot 50—55 C°-ra melegítjük. Az oldathoz keverés közben 1,5 óra leforgása alatt 7,2 g nátriumnitrit 150 ml vízben készített oldatát csepegtetjük és a reakciókeveréket további 5 óra hosszat 55 C°-on tartjuk. A reak- iß ció lezajlása után a reakciókeveréket vizes ammóniával meglúgosítjuk, metilénkloriddal extraháljuk, a kivonatot vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A bepárlási maradókot 50 ml forró etanolban oldjuk és az oldathoz 15,2 g d-borkő- „5 sav 75 ml etanolban képzett oldatát keverés közben lassan beadagoljuk. Lehűtés után a képződött kristályokat leszűrjük, amikoris 16,0 g d-'l-i^-hidiroXietiy-S-difenilmetil-piperidin-d-tartarátot nyerünk, amely az 1. példa szerint 40 kapott termékkel azonos. A felhasznált kiindulóanyagot a következő módon állítjuk elő: 39,0 g d,l-l-i(/?-aminoetil)-i3-difenilmetil-piperidint 30 ml forró vízmentes etanolban oldunk, 45 az oldathoz 10,9 g d-borkősav 70 ml vízmentes etanolban készített oldatát adjuk. A kapott szilárd, gumiszerű konzisztenciájú maradék lehűtés közben kikristályosodik. A felül levő folyadékot defcantáljuk, a maradékot abszolút 50 etanollal eldörzsöljük és szűrjük. Ekkor 56,0 g megfelelő d-tartarátsót nyerünk, amelynek olvadáspontja 174—177 C°. [«PD =+19,48°. A kapott anyagot 80%-os vizes etanolból kétszer, BO^/o-os vizes etanolból pedig egyszer átkristá- 55 lyosítjuk, amikoris 195,5—196 C° olvadáspontú terméket kapunk. [a]25 D = +15,45°. Ha ezt a terméket 40%^os vizes etanolból egyszer és 2,5 %-os vizes etanolból négyszer átkristályosítjuk, akkor dHl-!(/3-aminoetil)-3-difenilmetil-piperidin- 60 -d-tartarátot kapunk. [a]2S D = +'12,56°. Ezt a terméket vízben oldjuk, az oldatot vizes ammóniával meglúgosítjuk és metilénkloriddal extraháljuk. A kivonatot szárítjuk és bepároljuk. Ekkor 10,2 g d-l-í/^aminoeti^-^difenil-metil- gs 10 -piperidint kapunk. [«]25 D = +1,12°. A terméket 30 ml abszolút etanolban áldjuk, és az oldatot etanolos sósavval megsavanyítjuk. A kapott dihddrogénkloridsót leszűrjük és szárítjuk. 7. példa: 12,5 g 2-brómetanol, 100 ml benzol, 18,0 g nátriumkarbonát és 3 csepp víz keverékéhez 25,1 g d-3-difenilmetil-piperidin 25 ml benzolban készített oldatát adjuk és a reakciókeveréket 20 óra hosszat keverés közben visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Lehűtés után a kapott reakciókeveréket szűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk, a maradékot 75%^os vizes etanolban oldjuk. Az etanolos oldatot d-borkősav etanolos oldatával gyengén megsavanyítjuk és a kapott d-lH(/3-hid!roxietil)-3-difenümetil-piperidin-d-tartarátot izoláljuk. A kapott termék az 1. példa szerinti termékkel azonos. A hozam 75%. A felhasznált kiindulóanyagot a következő módon nyerhetjük: 35,7 g d,l-3-difenilmetil-piperidin, 26,8 g benzilbromid, 50,0 g nátriumkarbonát, 400 ml n-butanol és 4 csepp víz keverékét 48 óra hoszszat keverés közben visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A forró reakciókeveréket szűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot etanolból átkristályosítjuk, amikoris d,l-l-benzil^-difenilmetil-piperidint kapunk, amelynek olvadáspontja 94—06 C°. Hozam: 40,0 g. 40,0 g fent kapott anyagot 400 ml forró acetonban oldjuk és az oldathoz 8,8 g d-borkősav 400 ml forró acetonban képzett oldatát adjuk. A keveréket néhány percig forrásig hevítjük, amikoris csapadék képződik. A keveréket éjjelen keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Szűrés után dJ l-benzil-3-difenilmetil-piperidin-d^tartarátot kapunk, amely acetonból való átkristályosítás után 137—130 C°-on olvad. M25 D = —6,33°, (c = 17,5, etanolban). Hozam': 10,0 g. 10,0 g d-l^benzil-3-difenilmetil-piperidint 225 ml vízmentes etanolban 5,0 g 10%-os palládiumos aktívszén jelenlétében 40—50 C°-on és kb. 3,2 atm. nyomás alatt 8 óra hosszat hidrogénezünk. A hidrogénezett keveréket éjjelen át lehűtjük, leszűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot desztilláljuk és a 0,02 Hgmm nyomáson 135—140 C° közötti forrpontú frakciót felfogjuk. Ily módon d-3-difenilmetil-piperidint kapunk, amelynek olvadáspontja 69—72 C°. [ia]25D = +9,01°, (c=ll, etanolban). Hozam: 6,6 g. A termék hidrogénkloridsójának olvadáspontja acetonitrilből való átkristályosítás után 218—219 C°. Az (A) anyalúgot vákuumban bepároljuk, a betöményített oldatot 40>%~os vizes nátriumhidroxiddal meglúgosítjuk és a keveréket 75 ml etilénkloriddal háromszor extraháljuk. Az egyesített kivonatokat megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. Ily módon nyers l-l-benzil-íi-difenilmetil-piperidin-d-tartarátot kapunk. Hozam: 20,0 g. 3
