155303. lajstromszámú szabadalom • Eljárás optikailag aktív piperidinek előállítására
11 20 g l-l-benzil^3-difenilmetil-piperidin-d-tartarátot 250 ml forró acetonban oldunk és az oldatot 4,4 g 1-borkősav 250 ml forró acetonban képzett oldatával elkeverjük. A keveréket néhány percig forrpontig hevítjük, amikoris csa- 5 padék képződik. A reakciókeveréket éjjelen át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Szűrés után l-l-benzil-3^difenilmetil-piperidin-l-tartarátot kapunk, amelynek olvadáspontja acetonból való átkristályosítás után 137—139 C°. '[ia]25 D = 10 = —7,79°, (c=10, etanolban). Hozam: 13,9 g. Az így kapott vegyületből 13,9 g-ot a feloldáshoz szükséges minimális mennyiségű vízben oldunk, az oldatot. 40°/(ros vizes nátriumhidroxiddal meglúgosítjuk, háromszor 75 ml meti- 15 lénkloriddal extraháljuk, a kivonatot megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. Ekkor 1-1--benzil-difemlmetil-piperidint kapunk, amelynek olvadáspontja etanolból való átkristályosítás után 34—8« C°. [a]^D = +7,80°, (o = 21,5, eta- 20 nolban). 8,0 g fenti vegyületet 200 ml vízmentes etanolban 4,0 g 10%,-os palládiumos aktívszén jelenlétében, 40—50 C° -on, kb. 3,2 atm nyomás alatt 8 óra hosszat hidrogénezünk. A reakció- 25 keveréket éjjelen át hűlni hagyjuk, leszűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot desztilláljuk és a 0,02 Hgmm nyomáson 135—140 C° forrpont közötti frakciót felfogjuk. Ekkor 1-3-difenilmetil-piperidmt nyerünk, amely- 30 nek olvadáspontja 67—70 C°. [a]25 D = —-€,7:1°, (e=ll,5, etanolban). Hozam: 4,6 g. A termék hidrogénkloridsójának olvadáspontja acetonitrilből való átkristályosítás után 218—219 C°. 35 8. példa: 20 g d-l-vinil-3-difenilmetil-piperidint és nyomnyi mennyiségű benzoilperoxidot 100 ml benzolban oldunk. Az oldaton 20 óra hosszat 40 sósavgázt vezetünk keresztül. A reakciókeveréket csökkentett nyomáson bepároljuk és a maradékot benzolból átkristályosítjuk. A végtermék d-l^^-klóretil)J3-.difenilmetil^piperidin-hidlogénklorid, amely a 2. példa szerint nyert ter- 45 mékkel azonos. Hozam: 60%. A kiindulóanyag oldatát oly módon állítjuk elő, hogy 2ö,!l g d-3-difemilmetil-piperidin, 150 ml benzol, 10,7 g vinilbromid, 18 g nátrium- 50 karbonát és nyomnyi mennyiségű víz keverékét 20 óra hosszat keverés közben visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd a reakciókeveréket leszűrjük. 55 9. példa: 29,4 g d-l-n(^aminoetil)-^3-difenilmetilj piperidint 2i2 g koncentrált sósavban oldunk, majd az oldatot 75 ml vízzel hígítjuk, 0 C°-ra lehűtjük, 60 és 7,0 g nátriumnitrit 20 ml vízben készített oldatával elkeverjük. A megfelelő diazoniumsót tartalmazó keverékhez 50 g réz(I)-klorid koncentrált sósavban képzett 10%-os oldatát adagoljuk. Lehűtés után a reakciókeveréket benzol- 65 12 lal extraháljuk, és a kivonatokat csökkentett nyomáson betöményítjük. A nyerstermék benzolos átkristályosítása után d-l-{/^klóretil)-3-difenilmetil-piperidin^hidrogénkloridot kapunk, amely a 2. példa szerint nyert termékkel azonos. Hozam: 5:3%. 10. példa: 3000 db egyenként 2,5 mg hatóanyagot tartalmazó tablettát a következő komponensekből készítünk: d-l-'(^-klóretil)-3-difenilmetil-piperidin-hidrogénklorid 7,5 g Makrokristályos cellulóz 139,0 g Magnéziumsztearát 3,0 g 50%-os vizes etanol q-s Eljárás: A hatóanyag hidrogénkloridsóját 16 sz. szitán átszitáljuk és 10 percig a felhasznált cellulózzal elkeverjük. A keveréket etanollal (kb. 35 ml) átnedvesítjük és 40 C°-on szárítjuk. A granulátot 16 sz. szitán áttörjük, magnéziumsztearátial összekeverjük és 50 mg súlyú tablettákká préseljük. 11. példa: Az alább ismertetett eljárással előállítható d-l-glikoloil-3-difenilmetil-piperidin 100 ml tetráhidrofuránban képzett oldatát 2 g lítiumalumíniumhidrid 150 ml tetrahidrofuránban képzett oldatához csepegtetjük keverés közben, majd a reakciókeveréket 8 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Lehűtés után 2 ml vizet, 1,5 ml 20%-os vizes nátriumhidroxid oldatot és 7 ml vizet adunk a reakciókeverékhez a fenti sorrendben, majd szűrünk és a kapott szűrletet vákuumban bepároljük. A maradékot minimális mennyiségű 75%-os vizes etanolban felvesszük és a képződött oldatot etanolos d-borkősawal megsavanyítjuk. A kivált csapadékot leszűrjük és vizes etanolból átkristályosítjuk. Ily módon (3) képletű d-l^(/?-hidroxietil)-3-difenilmetil-piperidin-d-tartarátot kapunk, amelynek olvadáspontja 204—206 C°. [a]25 D = +9,71°, (vízben, c= 11,225). Hozam: 80%. A kiindulóanyagot az alábbi módon állítjuk elő: 25,1 g d-3-difenilmetilpiperidint 75 ml benzolban feloldunk. Ezt az oldatot 4,7 g glikoloil-kloridhoz csepegtetjük hűtés és keverés közben 50 ml benzolos közegben, majd a keveréket szobahőmérsékleten még 1 óra hosszat keverésben tartjuk. Az előállított d-,l-glikoloil-3-difenil-metil-piperidint további tisztítás nélkül felhasználhatjuk. 12. példa: 5,7 g lítiumalumíniumhidridet 500 ml tetrahidrofuránban oldunk, majd az oldathoz keve-6
