155274. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-hidroxi-ösztradiolszármazékok előállítására
5 l-hidroxi-lTtt-etinil-ösztradiol-l^^-tetrahidropiraniléter-l,3-diacetát kapunk, amelynek olvadáspontja 134—135 C°. UV: s207 = 16.800 13. példa: a) 2 g 1-hidroxi-ösztront 70 ml vízmentes benzolban f eloldunk. Az oldatot desztilláció útján 50 ml-re bepároljuk. 20 mg p-tolulolszulfonsavat 30 ml benzolban áldunk és az oldatot 15 ml-re bepároljuk. Mindkét oldatot lehűtés után egyesítjük. A keverékhez 4 ml frissen desztillált dihidropiránt adagolunk és 2 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a reakciókeveréket éterrel felhígítjuk, a szerves fázist egymás után nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és vízzel mossuk, szárítjuk, majd az oldószertől mentesítjük. Ily módon l-hidroxi-ösztron-1,3--diteírahidropiranilétert kapunk. UV: «20S = 38.500 «284 = 2.100. b) 15 g magnéziumforgácsból és 45,7 ml etilbromidból 400 ml vízmentes tetrahidrofuránban Grignard-oldatot állítunk elő, amelybe 1—.2 óra hosszat acetilént vezetünk. Az acetilénmagnéziumbromid vegyület így nyert szuszpenziójába 5,5 g l-hidroxi-ösztron-l,3-di-tetrahidropiraniléter 100 ml vízmentes tetrahidrofuránban készített oldatát csepegtetjük be és a keveréket 20 óra hosszat 70 C°-on argonlégkörben keverésben tartjuk. Lehűtés után a reakciókeverékhez telített vizes ammóniumkloridoldatot adunk, a szerves fázist elválasztjuk és a vizes fázist néhányszor éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat telített nátriumklorid-oldattal mossuk és nátriumszulfáton szárítjuk. Az oldószer lepárlása után 1-hidroxi-i 17ía-etinilösztradiol-'l,3-di-tetrahidropiranilétert kapunk. UV: « 205 = 33.500 «284 = 2.100. c) 400 ml vízmentes éterben 1,1 g litiumforgácsho-z 11,4 g metiljodid 200 ml vízmentes éterben készített oldatát csepegtetjük. Rövid felmelegítés után a reakciókeveréket 0 C°-ra lehűtjük és nitrogénlégkörben 100 ml abszolút éterben 40 g transz-diklóretilént adagolunk a reakcióelegyhez 30 perc leforgása alatt. A hűtőfürdőt ezután eltávolítjuk és a reakciókeveréket 1,5 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. A litium-klór-acetilén oldathoz 4,6 g 1-hidroxiösztron-l ,3-ditetrahidropiraniléter 150 ml abszolút toluolban képzett oldatát adjuk 30 perc leforgása alatt. A keveréket 1,5 óra hoszszat keverés közben melegítjük, majd —60 C°ra lehűtjük. Ezen a hőmérsékleten a reakciókeveréket 5 g ammóniumklorid telített vizes oldatával elbontjuk. Szobahőmérsékletre való 10 felmelegítés után a reakciókeveréket éterrel extraháljuk, nátriumszulfáton megszárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. Ily módon 1-hidroxijl Tia-klóretinilösztradiol-1,3-di-tetrahidropira-5 nilétert nyerünk. UV: £20,5 = 38.300 «285 = 2,200. 10 d) Mintegy 150 ml folyékony ammóniába —80 és —60 C° közötti hőmérsékleten nyomnyi mennyiségű ferrinitrát hozzáadása után 6,9 g fémnátriumot adunk, apróra feldarabolva. A 15 kék szín eltűnése után az ammóniába 12,3 g l,4-diklórbutin-i(2)-t csepegtetünk. Az adagolás befejezése után ehhez 4,i2 g 1-hidroxiösztron-1,3-di-tetrahidropiranil-éter vízmentes tetrahidrofuránban készített oldatát adjuk és a ke-20 véreket 2 óra hosszat keverés közben —40 C°on reagáltatjuk. A reakcióoldatot telített vizes ammóniumklorid oldattal elbontjuk, az ammóniát állás közben elpárologtatjuk és az anyagot metilénkloriddal extraháljuk. A metilénklo-25 ridos kivonatot vízzel mossuk, nátriumszulfáton megszárítjuk és az oldószertől mentesítjük. Ekkor l-hidroxi-17ía-butadiinilösztradiol~ -1,3-di-t etr ahidr opiranilétert kapunk. SO UV: « 206 = 38.300 «285 = 2.040 «297 = 5.370 £29i= 5.300 «230 = 7.800. 14. példa: Kb 100 ml folyékony ammóniába —80 és 40 —60 C° közötti hőmérsékleten nyomnyi menynyiségű ferrinitrát hozzáadása után 0,134 g fémnátriumot adunk apróra feldarabolva. A kék szín eltűnése után az ammóniába 2,5 g 1-hidroxi-17a-etinilösztradiol-1,3-di-tetrahidropir anil-45 éter 50 ml vízmentes tetrahidrofuránban képzett oldatát csepegtetjük 10 perc leforgása alatt és a keveréket 1—2 óra hosszat átkeverjük. Végül 10 ml vízmentes tetrahidrofuránban 1 g metiljodidot adunk hozzá és további 3 óra hosszat 50 keverésben tartjuk. Ezután a reakciókeveréket jégre hűtjük, ecetsavval semlegesítjük és metilénkloridban extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk és nátriumszulfáton szárítjuk. Az oldószer elpárologtatása után l-hidroxi-17a-etinil-55 ösztradiol-il,3-di-tetrahidropiranii-17/?-:metilétert kapunk. UV: «205 = 38.300 «285 = 2.040. 15. példa: 1 g l-hidroxi-17a-etinilösztradiol-l,3-di-tetrag5 hidropiranil-éter-17/?-metilétert 1 g oxálsavval 5
