155274. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-hidroxi-ösztradiolszármazékok előállítására

MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS "V Bejelentés napja: 1966. V. 19. (SCHE—149) Német Szövetségi Köztársaság-beli elsőbbségei: 1965. V. 19., 1965. V. 21. Közzététel napja: 1968. V. 29. Megjelent: 1969. VII. 10. 155274 Szabadalmi osztály: ' 12 o 25 Nemzetközi osztály: C 07 c6 Decimái osztályozás: Feltalálók: Dr. Prezewowsky Klaus, Nyugat-Berlin, Dr. Neumann Friedmund, Nyugat-Berlin, Dr. Wieohert Rudolf, Berlin-Wannsee Tulajdonos: Schering A.G. cég, Nyugat-Berlin és Bergkamen, az utóbbi Német Szövetségi Köztársaságban Eljárás 1-hidroxi-ösztradiol-származékok előállítására A találmány tárgya eljárás a csatolt rajz szerinti (I) általános képletű 1-hidroxi-ösztradiol-származékok előállítására, amely képletben Rx és Rs azonosak vagy eltérőek lehetnek éspedig hidrogénatomot, rövid- vagy közepes 5 szénláncú allkil- vagy telített oxigénheterociklüsos gyököt vagy fiziológiai szempontból alkalmas sav-gyököt jelentenek, míg R3 hidrogén vagy klóratomot, rövidszénláncú telített Vagy telítetlen alifás gyököt jelent. Az éljá- 10 rásra jellemző, hogy önmagában ismert módon az 1-hidroxí-ösztron 17-helyzetű ketocsoportját, adott esetben az 1,3-dihidroxi-csoportok előzetes éterezése után, valamely R3

(MgBr általános képletű vegyülettel vagy valamely meg- 15 felelő alkálifémalkiniliddel 17/J-hidroxi-T7a-alkinil-csoporttá alakítjuk át és a végtermékben kívánt R! és Ej szufosztituensek jelentésétől függően tetszés szerinti sorrendben a szabad vagy éterezett hidroxi-csoportokat adott eset- 20 ben hidrolízissel hasítjuk, észterezzük vagy éterezzük. Fiziológiai szempontból alkalmas észter-gyökökként pl. az alábbi savakból levezethető gyö- 25 köket említjük meg: ecetsav, propionsav, hidroxipropionsav, /?-klőr-propionsav, ci'klopentilpropionsiav, kapronsav, önantsav, benzoesav, mono- és diklórecetsav, trimetilecetsav, borostyánkősav és más savak. 30 Az eljárással nyert termékek gyógyászati felhasználására való tekintettel éter-gyökökként előnyösen metil-, etil- és tetrahidropiranil-gyökök bizonyultak alkalmasnak. Az új vegyületeket önmagában ismert módszerekkel állítjuk elő. Az alkinilezéshez a 17-ketont valamely megfelelő oldószerben, pl. alkuinál, klóralkinnal vagy dialkinnal és egy alkálifémmel, előnyösen valamely tercier alkohol vagy ammónia jelenlétében, adott esetben felemelt nyomáson reagáltatjuk. A klóralkint és dialkint célszerű módon reakció közben halogénezett alkénekből, ill. halogénezett alkinekből alkáliával képezzük. Alkáli'fémalkinilid helyett azonban alkinilmagnéziumhalogenidet is felhasználhatunk. Megfelelő oldószerekként példaképpen a következőket soroljuk fel: éterek, mint dietiléter, tetrahidrofurán és dioxán, vagy szénhidrogének, mint benzol és toluol. Tercier alkoholként például tercier-butilalkohol és tercier^amilalkohól jön számításba. Mivel az 1-hidroxi-ösztron nem tekinthető elég stabilis vegyületnek, célszerűen olyan kiindulóanyagokat használhatunk fel, amelyekben az 1- és 3-helyzetű hidroxil-csoportok éterezve vannak. Ha az éter-gyököket csak közbenső védőcsoportok kialakítása céljából visszük a molekulába, akkor előnyösnek bizonyult az, hogyha 155274