155274. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-hidroxi-ösztradiolszármazékok előállítására

155274 az éterezést dihidropiránnal végezzük, mivel ezek az étergyökök a 17-helyzetben bekövetkezett alkinilezés után ismert módon könnyen lehasíthatok. Szabad vagy szabaddá tett hidroxil^csoportokat a reakció lezajlása után, adott esetben részleges észterezéssel és/vagy éterezéssel, adott esetben pedig az előzetesen bevitt csoportok részleges lehasításával vagy átészterezéssel alakithatunk át. Az 1- és 3-helyzetben történő szelektív aeilezést előnyösen piridin és valamilyen savanhidrid keverékével végezzük szobahőmérsékleten. Az 1- és 3-helyzetben történő éterezéshez felhasználható alkilezőszerek a diazometán és valamilyen dialkilszulfát lehetnek. A kinyert 1,3-diészterek és 1,3-diéterek 17/?-hidroxil^csoportjának észterezése céljából a szteroidot pl. savanhidriddel erős savak, mint p-toluolszulfonsav jelenlétében vagy piridin és savanhidrid keverékkel felemelt hőmérsékleten reagáltatjuk. Az utóbbi módszerek arra is felhasználhatók, hogy a szabad trihidroxi-vegyületet közvetlenül triaciláttá alakítsuk át. A triacilátokból kímélő, parciális elszappanosítással az 1- és 3-helyzetű hidroxil-csoport felszabadítható. Az 1,3-diésztert és 1,3-diétert dihidropiránnal valamely erős sav, mint p-toluolszulfonsav jelenlétében, a a megfelelő 17-tetrahidropiraniléterré alakíthatjuk át. A találmány szerinti 1,3-diéterek 17-hidroxil-csoportjának alkilgyökkel való éterezését előnyösen alkilhalogenidek felhasználásával folyékony ammonias közegben végezzük. Az utóbb említett módszerekkel a trihidroxil-vegyület mindhárom hidroxil-csoportja egy műveleti lépésben éterezhető. Az l,3-diacil-17-tetrahidropiranil-származékokból alkalikus elszappanosítás útján az 1- és 3-hidroxil-csoportok szabaddá tehetők. Amennyiben a 17-helyzetű hidroxil-csoporton alkilezett vagy acilezett l,3,17ß-hidroxi-vegyületek előállítása szükséges, akkor különösen előnyösnek bizonyult, hogyha az 1-hidroxi-ösztront dihidropiránnal: éterezzük, az alkinilezés lefolytatása után pedig a nyert 11 ß-hiroxil-csoportba a kívánt alkil- vagy acilgyököt bevezetjük és végül az 1,3-helyzetű tetrahidropiranü-csoportokat szelektív módon lehasítjuk. Az így nyert 1,3-dihidroxi-vegyületek utólagosan tetszés szerinti módon éterezhetők vagy észter ezhetők. A találmány szerinti eljárással előállított termékek értékes gyógyászati tulajdonságokkal rendelkeznek. Különösen kiemeljük pl. meglepően erős ösztrogén és ovulációgátló hatékonyságukat. A vegyületek perorálisan vagy szubkután adagolható. A találmány szerinti vegyületek ismert vegyületekhez képest kifejtett többszörösen fokozott hatását ovulációgátló-reakció és Allen^Doisy-reakció vizsgálatok eredményei alapján a következő táblázatban szemléltetjük. A táblázatban 10 15 20 SO 35 az l-hidroxi-lía-etinilösztradiol (I), a megfelelő 1,3-diacetát (II), az l-hidroxi-nlla-butadiinil-ösztradiol-1,3-diacetát '(III) hatékonyságát az ismert IV és V ösztrogén-típusú vegyülettel hasonlítjuk össze. Vizsgált anyag Táblázat ösztrogén hatékonyság* p. o., duzzadási érték AUen-Doisyreakeió esetén 1 -Hidroxi-17 a-etinilösztradiol (I) 1 -Hidroxi-17ra-etinilösztradiol-1,3-25 diacetát (II) 3 gamma Ovulációgátló hatékonyság p. o. WD50

= dózisérték ahol a vizsgált állatok 50%-ánál az ovuláció elmarad 10 gamma 1 gamma 10—30 gamma 1-Hidroxi-l 7ia-butadiinilösztradiol-1,3--diacetát (III) — 17a-etinil--ösztradiol (IV) 10 gamma 17a-etinil-ösztradiol-3-metiléter (V) 100 gamma *perorális alkalmazás. 10—30 gamma 100 gamma 100 gamma A gyógyászati felhasználás céljából az új ösztratriol-származékokat a galénikus gyógyszerészetben szokásos adalékokkal, hordozóanyagokkal és ízjavítóanyagokkal önmagában 40 ismert módon elkeverve a szokásos gyógyászati készítményekké alakítjuk át. Perorális alkalmazás szempontjából főként tabletta, drazsé, kapszula, pilula, szuszpenzió vagy oldat jön számításba, parenterális alkalmazásra pedig fő-45 ként olajos oldatok, mint pl. szezámolajos és ricinusolajos oldatok. Az utóbbiak adott esetben pótlólagosan még egy további hígítószert, mint pl. benzilbenzoátot, vagy benzilalkoholt tartalmazhatnak. Az így kiszerelt gyógyszerek-50 ben a hatóanyag koncentrációja természetesen az adagolási formától függ. A tabletták mintegy 20 gamma, az olajos oldatok intramuszkuláris injekciós használatra ml-enként mintegy 50 gamma hatóanyagot tartalmaznak. 55 A találmány szerinti vegyületeket tartalmazó, gyógyszerek indukciós területe olyan megbetegedési tüneteknél van, amelyeknél az ösztrogénnel való kezelés, adott esetben gesztagén ható-60 anyagokkal való kombinációban indokolt. Megemlítjük pl. a klimaktériumot és az ebből származó betegségeket, menopauza utáni mellrákot, prosztatarákot, perifáriás vérellátási zavarokat, amenorrhoe-t stb. A találmány szerinti 65 vegyületek pl. norethiszteronacetáttal való kom-2