155262. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenotiazinszármazékok előállítására
155262 13 14 15. példa: 2-Klór-il0-.(3-j[4-hidroxi-4-/l-metiP2-oxo-3--pirrolidinil/-piperidino]-propil)-fenotiazin 5 Lítiumamid cseppfolyós ammóniás szuszpenziójába (készült 0,7 g lítiumból 400 ml cseppfolyós ammóniával) belecsepegtetjük 18,1 g !2--klóir-10-[3-(4-oxopiperid: ino)-propil]-fenotiazm [K. Stach és munkatársai: Monatsh. f. Chemie 10 93, 1090 (1962)] és 24,0 g l-metil-2-pirrolidon keverékét. 3 órai keverés után az ammóniát elpárologtatjuk, és a maradékhoz 400 ml vízmentes toluolt adunk. Ezután 17 óra hosszat szobahőmérsékleten és 4 óra hosszat 100°-on 15 keverjük az oldatot, majd 200 ml 20%ros ammóniumklorid oldatot adunk hozzá. A toluolos réteget elválasztjuk, két ízben vízzel mossuk, és magnéziumszulfát fölött való szárítás után bepároljuk. A maradékot 390 g alumíniumoxi- 20 don kro ma tograf áljuk; majd benzollal az átalákulatlan kiindulási anyagot és 4 : 1 arányú benzol-kloroform eleggyel a 2-klór-10-(3-[4--hidroxij 4-/l-;meül-l2-oxo-i3-pirrolidinil/-piperidino]-propil)-fenotiazint eluáljuk. A termék 25 aeetonból való átkristályosítás után 121—123°on olvad. 30 16. példa: 2-Klór-10-i(3-![4-/dimetilkarbamoilmetil/-4Jhidroxipiperidino]-propil)-fenotiazin 9,7 g 2-klór-10'-'(3-klórpropil)-fenotiazin és Il,i6 g 4-<dimetilkarbamoilmetil)-4-hidroxipipe- 35 ridin keverékét 40 ml xilollal bombacsőben 48 óra hosszat 170°-on hevítjük. A cső tartalmát 100 ml benzollal kiöblítjük, és vízzel közömbösre mossuk. A benzolos oldatot nátriumszulfát fölött megszárítjuk, és az oldószert elpáro- 40 logtatjuk. A kapott maradékot' 100 ml acetonban oldjuk, aktívszénen megszűrjük, és a szűredékhez számított mennyiségű fumársavnak etanollal készült forró- oldatát adjuk. Jégszekrényben való hosszabb állás után kikristályo- 45 sodik' a tiszta 2Jdór-10-<3-{4-/di:metilkarbamoilmetil/-Wdroxipiperidino]-propil)-lfenotiázin-hidrogénfumarát. Olvadáspontja 197—200° (bomlik). A kiindulási anyagként szükséges 4~(dimetil- 50 karbamoilmetil)-4-hidroxipiperidint például a következőképpen állítjuk elő: a) 1 -Benzil-4-(dimetilkarbam oilmetil)-4--hidroxipiperidin 1,4 g lítiumot 300 ml cseppfolyós ammóniában Vas(iIII)-nitrát jelenlétében lítiumamiddá alakítunk át. Ehhez a lítiumamid-szuszpenzióhoz hozzácsepegtetünk 18,3 g N,N-dimetilacetamidot. A keveréket 30 percig a cseppfolyós ammónia hőmérsékletén keverjük, majd lassan hozzácsepegtetünk 18,9 g l-benzil-4-piperidont. 2 órai keverés után óvatosan hozzáadunk 10 g ammóniumkloridot, az ammóniát elpárologtatjuk, és a maradékhoz jéghűtés közben 100 ml vizet adunk. Több ízben benzollal extraháljuk, az egyesített kivonatokat kétszer vízzel mossuk, nátriumszulfát fölött megszárítjuk, és a benzolt elpárologtatjuk. A maradványt nagyvákuumban ledesztilláljuk, mire tiszta 1-benzi.l^4-i(dimetilkarbaimoilmetil)-4^hidroxipiperidint kapunk 10~4 torr nyomás alatt 164—167° forrásponttal. b) 4H(Dimetilkarbamoilmetil)-4-hidroxipiperidin 23,0 g l-benzil-44dimetilka:rbamoilmetil)-4--hidroxipiperidint 170 ml jégecetben oldunk, és 4,5 g palládiuimkatalizátor (10% Pd szénen) jelenlétében 5 att kezdeti nyomás alatt 50°-on hidrogénezzük. A benzilcsoport eltávolítására szükséges számított mennyiségű hidrogén 2 óra alatt elnyelődik. A katalizátort kiszűrjük, a szűredéket szárazra pároljuk, és a maradékot 40%-os vizes káliumkarbonát oldatban és kloroformban felvesszük. A vizes fázist szilárd káliumkarbonáttal közelítőleg telítjük, több ízben kloroformmal extraháljük, és a nátriumszulfát fölött megszárított kivonatot bepároljuk. A maradékot nagyvákuumban ledesztillálva 0,01 torr nyomás alatt 140-^160°on (a hőmérsékletet a légfürdőben mérve) a tiszta 4-i(dimetilkarbamoilmetil)-4-hidroxipiperidin megy át. 17. példa: 10-í(3-i[4-yDimetilkarbamoilmetil/-4-hidroxipiperidino]-propil)-fenotiazin 23,8 g 10-<(3-klórpropil)-fenotiazin, 16,1 g 4--(dimetilkarbamoilmetil) -4-hidroxipiperidin és 35,8 g káliumkarbonát toeverékét 400 ml xilolban 15 óra hosszat keverés közben forraljuk. A szervetlen alkotórészeket kiszűrjük, és a szűredéket vízzel közömbösre mossuk. Ezután a szűredéket magnéziumszullfát fölött megszárítjuk, 60—70°-on szárazra pároljuk, és a maradékot toluolban oldjuk. Az oldatot 3 ízben 10%-os borkősavoldattal extraháljuk, a borkősavas kivonatokat szilárd káliumkarbonáttal meglúgosítjuk, és benzollal extraháljük. Az egyesített benzolos kivonatokat magnéziumszulfát fölött megszárítjuk, és 50°-on csökkentett nyomás alatt bepároljuk. A kapott nyersterméket egyszer benzolból, majd még egyszer aeetonból átkristályosítjuk. Olvadáspontja 112-413,5°. 18. példa: 2-Bróm-10H(3^[4-/dimetilkarbamoilimetil/-4--Jhidroxipiperidino]-propil)J fenotiazin 20,25 g 2-bróm-10-i(3-klórpropil)Tfenotiazim, 10,65 g 4H(dimetilkarbamoilmetil)j4-hidroxipi-peridin és 23,7 g káliumkarboiiát keverékéből 65 300 ml xilolban a 17. példában leírt eljárás 55 7
