155224. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazolkarbamát-származékok előállítására
13 155224 14 kapszulázott készítmények 'kisebb hatóanyag-mennyiségekkel történő elkészítése esetén az említett segédanyagok mennyiségét is arányosan csökkenthetjük. Készíthetünk orális beadás céljaira folyékony készítményeket is, önmagukban ismert folyékony gyógyszerészeti vivőanyagök felhasználásával, oldat, emulzió, szirup, vagy szuszpenzió alakjában; az ilyen készítmények is a szokásos segédanyagokat, pl. hígítóiszereket, ízesítőanyagokat és tartósítóiszereket tartalmazhatják hatóanyag mellett. Helyi alkalmazás céljaira vaginalis krémek vagy kúpok készíthetők, amelyekbe a szokásos módon kebelezhetjük be a hatóanyagot. Krém készítése céljából pl. hidrofil kenőcsalapanyagot és vizet keverhetünk össze a megfelelő .mennyiségi arányokban, kb. 5—10 súly% karbamátital; az egyes vivőanyagok mennyiségét oly módon választjuk meg, hogy a kívánt konzisztenciájú krém keletkezzék. , Trichomoniasis gyógykezelésére különösen jó hatásúak a találmány szerinti új karbamátok közül pl. az alábbi vegyületek: l-metil-:5-nitro-2-imidiazolilmetil-karbamát, l-metil-l 5-nitro-i2-iniidazolilmet,il-metilkar'bamát, lHmetil^5~nitro-:2-i'midazolilmetil-4-morfolino--karboxilát, l-^me!til-5~m, tro-2-imidazolilmetil-tiolkarbamát, l-metil-S-mtro-Z-imidazolilmetil-metiltiono-•karbaimát, l-metil-J5-nitro-2-imidazolilmetil-tionokarbamát. A felsorolt vegyületek ugyan kiemelkedően jó hatású triahomonas-ellenes szerek, azonban a találmány szerint előállítható egyéb imidazoliiaíkil-karbamátok szintén értékes gyógyszerek az említett megbetegedés ellen. Az enterohepatitis elsősorban pulykákon fordul elő; ezt a megbetegedést a Histornonas meleagridis nevű parazita protozoa okozza. A találmány szerinti új imidazolilalkil-karbamátok jó hatással alkalmazhatók e megbetegedés megelőzésére és gyógykezelésére; a hatóanyagot a pulykák táplálékába vagy ivóvizébe keverhetjük be. Az optimális gyógyszer-adagok függnek ugyan az alkalmazott vegyület fajtájától és a fertőzés súlyosságától, általában azonban azt mondhatjuk, hogy jó eredményeket érünk el, ha pulykákat orális úton, kb. 0,003.—iO.l súly% karbamát-hatóanyagot tartalmazó táplálékkal etetjük. Ha a hatóanyagot az ivóvízzel adjuk be az állatoknak, akkor — különösen terápiás alkalmazás 'esetén — valamivel nagyobb hatóanyag-szintet alkalmazunk, így pl. jó eredményeket kapunk, ha az ivóvíz 0,2 súly%-ig menő hatóanyag mennyiséget tartalmaz. Előnyösen különösen a kiemelkedően jó tridhomonas-ellenes szerekként említett vegyületek alkalmazhatók az enterohepatitis ellen is-Amint fentebb már említettük, a találmány szerinti új imidazalilalkil-karbamátok a trypanosomiasis és az amoebiasis gyógykezelésére is alkalmazhatók. Emellett egyes ilyen vegyületek különösen az l^(il-metil-ő-!nitro-2-imidazolil)-etil-kaíbamát, jó hatást mutatnak a PPLO-organiemusok néven ismert pleuro-pneumonis-szerű kórokozók ellen is. A találmány szerinti új inndazolilalkil-kar-5 barnátok előállítása során közbenső termékként alkalmazásra kerülő bizonyos helyettesített imidazolok szintén jó parazita-ellenes aktivitással rendelkeznek. Különösen érdekesek ebből a szempontból az l-:(irövidszénláncú aikil)-2-10 -tiociainoialkil-'S-nitroimidazolok, elsősorban pedig az l-:metil^2-tiocianQmetil-5-nitroimidazol. Ezek a vegyületek trichomonas elleni hatásúak és ugyanolyan módon, ugyanolyan adagolásban alkalmazhatók a trichomoniasis gyógykeze-15 lésére, mint a fentebb ismertetett új imidazolilalkil-karbamátok. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik; meg kell azonban jegyezni, hogy 20 a találmány köre egyáltalán nincsen ezekre a példákra korlátozva. 1. példa: 25 l-meitil-i 5-! nitro-2-imidiazolilmetil-karbaímát. 3,12 g l-metil-2-Jhidroximetil-5-.nitroimidazolt oldunk 4,3 ml dimetilanilin és 20 ml dioxán elegyében. Ezt az oldatot azután eseppenkint £0 hozzáadjuk 30 ml visszafolyató hűtő alatt forralt foszgénhez. A kapott szuszpenziót 2 óra hosszat keverjük 0 C° és 5 C° közötti hőmérsékleten, majd további 2, óra hosszat szöbaihőfokon. Ezután az oldószert száraz nitrogéngáz-35 nak a szuszpenzión 2 óra hosszat történő átfúvatása útján eltávolítjuk. A visszamaradó olajszerű termék főként az l-metil-2,-hidroximetil-5-nitroimidazol klóíhangyasavészteréből áll. Ezt a terméket további tisztítás nélkül 0 C° 4Q hőmérsékletre hűtjük le és 25 ml cseppfolyós ammóniát adunk hozzá. A kapott elegyet hűtés közben 10 percig keverjük, majd további 2:5 ml cseppfolyós ammóniát adunk hozzá. Ezután az elegyet szoba-45 hőfokra hagyjuk felmelegedni és az ammónia feleslegének elpárolgásáig keverjük. A kapott maradékot 100 ml vízben oldjuk és a vizes oldatot 3x100 ml etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos kivonatokat egyesítjük, 25 ml víz-5„ zel mossuk, majd vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk. Ezután az etilacetátot vákuumban elpárologtatjuk; a kapott száraz maradék 1-metil-5-j nitro-2-:imiidazolilmet : ilkarbamát. Ezt a terméket etilacetátból, majd víziből átkristályosítgS va lényegileg tiszta anyagot kapunk, amely 17,2—17:3' C°-on olvad. Az l-metil-2-'hid:roximetil-5-nitroimid:azol-klórhangyasavészter kívánt esetben oly módon tisztítható, hogy a dioxán eltávolítása után g0 kapott olajszerű terméket klorotfoirimban oldjuk és hidrogénkloridot adunk hozzá. A képződött hidrokloridot a kloroformos oldat bepárlása és lehűtése útján kristályosítjuk. Ily módon az l-metil-2-hidroxim,etil-5-nitroimid-60 azol-klórhangyasavészter hidro klorid ját kapjuk. 7
