155222. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített indol-3-il-alkánkarbonsavszármazékok előállítására
155222 reakciókat folyamatábrákkal szemléltetjük, amelyeken a könnyebb megértés végett megfelelő számozást alkalmaztunk- A folyamatábrákon leírt reakciókat is megfelelő számozással láttuk el, a számokhoz pedig a leírás végén magyarázatot fűzünk, a felhasznált reagensek és reagálási körülményeik jellemzésére. Az indol-gyűrűrendszer kialakítása 1-Jhelyzetben már bevitt acilcsoporttal vannak feltüntetve. Kiindulási anyagként mindenkor para-lhelyzetben helyettesített anilint alkalmazunk és a para-lhelyzetben helyettesített anilin mindkét hidrogénját más-imás csoportokkal helyettesítjük. Az egyiket acilcsoporttal, amelyből 1-acil-csoport lesz, valamint másik szubsztituensként keto-ihelyettesített alkiloldalláncot viszünk be, amelyen lőhet észter helyettesítő csoport is. Másik változat szerint acilcsoport helyett valamely aralkil-esoportot viszünk be a vegyületbe, amelyet azután acilesoporttá oxidálunk- Ezeknek szintézise bármely módon lett kivitelezve, úgy folytatódik, hogy a nyert y-iN-acil- pára helyzetben íhelyettesített-acilketonnal (XIV. általános képlet), Lewis-savval, mint cinkkloriddal való melegítés közben indollá való gyűrűzárási reakciót végzünk, aimikoris a találmány szerinti XV. általános képletű észtereket kapjuk. Az észtereket csakúgy, mint az előbb kapott észtereket, attól függően, hogy t-ibutil- vagy más észterek, vagy 7a reakcióval vagy 7b reakcióval a X. általános képletű szabad savakká alakíthatjuk át. Oldalhelyzetű karboxilcsopoirt kialakítása acetálokból és éterekből A másik általános módszer a találmány szerinti vegyületek szintézisére abban áll, hogy a teljes indol-molekulát szintetizáljuk és oldalhelyzetű aldehidacetál- vagy alkoholéter csoporttal alakítjuk ki, mikoris az előbbi csoportok az indol-gyűrűben a karboxi-oldallánc helyzetében vannak. A kialakított oldalláncokat azután hidrolizáljuk és karboxillá oxidáljuk. A II. folyamatábra A változatán az acetálok felhasználását szemléltetjük. A levulinaldehid acetáljait használják fel a Fischer-féle indol-szintézis egyik kiindulási anyagaként. Az így kapott XXIII. általános képletű indolil-3-acetaldehid-származékot azután könnyen acetilezhetjük az 1-helyzetben. A XXIV. általános képletű l-acil-indoliaeetaldöhid acetál-hidrolízise során a megfelelő XXV. általános képletű aldehidet kapjuk. Az aldöhid savas oldatban (ahol az 1-nacilcsoport stabilis), könnyen oxidálható erős oxidálószerekkel, mint KMn04-el, dikro'mátokkal, peroxidokkal, Cr03 -al ecetsavban, Pr0 2 katalizátor felett oxigénnel és hasonló oxidálószerekkel, amikoris a megfelelő indolil-ecetsavszármazékokat kapjuk. Mind az aldehid, -mind az acetál prekurzorofc a találmány szerinti eljárás további kiviteli módjaihoz tartoznak, mivel a gyulladásgátló hatású indolilecetsav vegyületek előállításánál jelentős szerepet játszanak. Az acetálok lehetnek alkil- (mint metil-, etil-, propil-, butil-, t-butil-, oktil-, lauril-, oktadecil-), alkenil- (mint allil-, krotil-), aralkil- (mint benzil- vagy helyettesített benzil-), ciklusos, mint alkilén- (etilén-, propilén-), vagy eiikloalkil- (mint eiklo'hexil, ciklopentil) és hasonló acetálok. Célszerűen a rövidszénláncú alkilacetálokat alkalmazzuk. A levulinacetálok előállítása ismeretes, hasonló preparatív módszerek használhatók fel a többi aeetá-Az első általános szintézis módszer lényege abban áll, hogy az indolgyűrűt azután alakítjuk ki, amikor az l-aclcsoportot már bevittük a vegyület kiindulási anyagába. Alternatív módszerek az általános eljárás kivitelezésére az (I) folyamatábrán A és B változatban vannak szemléltetve. A IX. általános képlietű vegyületek szintézis lehetőségét az I. folyamatábra A változatán mutatjuk be. Kiindulási anyagként meta-helyzetben szubsztituált benzaldehidet használunk fel, ezt Claisen-kondenzációval meta-helyzetben helyettesített fahéjsawá alakítjuk át, E termék redukálás után meta-helyzetében helyettesített ^fenil-alkánkarbonsavat ad, ez pedig a savoldallánchoz orto-, ill. a másik szübsztituenshez képest para-lhelyzetben nitrálható. E anódszer alternatívája az, hogy ugyanezt a közbenső vegyületet 2-nitro-5-helyettesített toluolból etil- n acetáttal, majd a-'halogénészterrel való kondenzáció útján állítjuk elő, ezt a lehetőséget az L, IL, III., IV. vegyületszámozású reakciósorral szemléltetjük. A nitrocsoport redukciója aromás szerkezetű acilezőszer jelenlétében gyűrűzárást ,5 és acilezést eredményez. A reakció három különböző kémiai műveletből áll, amelyek a nitrocsoport redukciója, a képződött amino-esoport acilezése és az acilammo-^csoport gyűrűzárása 1-acil-indollá. A műveletek csak a fent megadott 40 sorrendben folyhatnak le. Mivel serni az acilezés, sem a gyűrűzárás nem folyhat le a nitro-csoport redukciója előtt, ezért első lépésben aminofenilalkánkarbonsavat képzünk. A reakció körülmények kizárják azt, hogy acilezés előtt indollá 45 való gyűrűzáróidás történjen, mivel az indolcsoport nitrogénjének aeilezéséhez először nátriumhidriddel való reakcióval indolnátriumsót kell képezni, mivel csak ilyen reakciófeltétel esetén lehet aromás amino-csoportot acilezni. 50 A második közbenső termék tehát a megfelelő o-acilamino-fenilalkánkaribonsav- Ezzel a gyűrűzárást végezzük el az adott reakciófeltételek között. Alternatív módon úgy is eljárhatunk, feltéve, ha acilezőszert nem használunk fel, hogy 55 gyűrűzárással a nem acilezett indolt képezzük, amelyet azután 1-nátrdumsójává alakítunk át. Ez utóbbi eljárásmódhoz inkább észterek, mint savak felhasználása célszerű, az észter-csoportot utólagosan eltávolíthatjuk. 60 A másik módszer az I. folyamatábrán azt ábrázolja, hogy a y-:(N-acilanilino)^alkanoil-ecetsavészter (XIII képiét) kialakítása különböző módszerékkel lehetséges. A különböző előállítási lehetőségek az I. folyamatábra B változatán gg 4
