155222. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített indol-3-il-alkánkarbonsavszármazékok előállítására

9 lok készítésénél- Mint már említettük, célszerűen a rövidszénláncú alkil-, mint metil-, etilvagy butilacetálokat részesítjük előnyben. Az acetátoknak, és az ebből készíthető aldehideknek önmagukban is van biológiai aktivitása, 5 de főként a savak előállítása során intermedier vegyületekként értékesek. Ha az indol-szintézis során étei-ezett 5-keto-primer alkoholt alkalmazunk, akkor előbbiekhez hasonló előnyös szintézismódszer alakítható 10 ki, és az intermedier, XXX. és XXXI. képletnek megfelelő étereket és alkoholokat kapjuk, amelyek úgyszintén a találmány oltalmi körébe tartoznak. Az éterező csoport alkil- főként rövidszénláncú alkil- valamely alkenil-, ci'kloalkil- 15 vagy aralkil-csoport lehet. Különösen előnyösnek mutatkoztak az olyan éterező csoportok, amelyeknél tercier szénatom kapcsolódik az oxigénhez, mivel ilyen csoportok könnyen elbomlanak melegítés köziben savas oldatban. Példa- 20 képpen a t-butil- és tritil-csoportokat (trifenilmetil) említjük meg. Előnyös még a benzil-csoport is, amely hidrogénezés útján eltávolítható. Az oldalláncban levő védőcsoport eltávolítása mindig problémát jelent, mivel az l-acil- 25 csoport érzékeny a szokásos kezelésmódokra-Az éterek a y-'klór- vagy brómpropilketonokból a megfelelő hidrazinnal állíthatók elő az indolszintézis folyamán. Az így képződő 3--kióiretil-indolofcat a megfelelő alkálialkoholá- 30 tokkal reagáltatjuk, amikoris étereket nyerünk (XXIX - XXVII). Indolin szintézisek, utólagos acilezéssel és aromatizálással 35 A harmadik általános módszer a találmány szerinti vegyületek szintézisére az indolinnak, para-helyzetiben helyettesített diazo-anilinnel és megfelelően helyettesített XXXIII. általános 40 képletű p'-jketo-észterrel való reakciója. Az így kapott XXXIV. általános képletű indolint a XXXV. általános képletű szabad savvá hidrclizáljuk, amely azután könnyen lead széndioxidot, amikoris a megfelelő XXXVI. általános képletű 45 vegyületet nyerjük. A kapott vegyületet savas körülményeik között Wagner—Meerweinnféle átrendeződésnek vetjük alá, amikoris az R2

csoport a 2-helyzetbe vándorol át- Ha ez utóbbit aciiezzük, akkor a IX. általános képletű vegyü- 50 letet nyerjük. A Wagner—Meerwein-féle átrendeződés közvetlenül is lefolyhat az acilezés közben, mint ilyen lehetőséget a folyamatábrán is szemléltetünk. 55 Az oldallánc utólagos bevitele a heterociklusos gyűrűbe A találmány szerinti vegyületek előállítására a negyedük általános módszer, amely további 6<) kiviteli módot jelent, abban áll, hogy a 3-keto-indolint szintetizáljuk, és ennek keto-esoportjára viszünk be oldalláincot a heterociklusos gyűrűbe. Ez különböző módszerekkel végezhető el a 65 10 IV. folyamatábra szerint. Az XLI általános képletnek megfelelő l-acil-'2,l5-íhelyettesített 3-keto-indoxilt, mint alapkiindulási vegyületet egy sor reakció változattal előállíthatjuk, ezek egyikét a IV. folyamatábra A változatán szemléltetjük. Az oldallánc bevitele különiböző ismert módszerekkel, nevezetesen a Reformatsky-szintézissel, Wittig-r-eakcióval, Grignard^féle reakcióval, valamint a malonésztar vagy ciánecetsavészter vagy ciánecetsavszintézissel történhet. A ketocsoportot ily módon a megfelelő és kívánt észter oldallánocal helyettesíthetjük. Ha a fenti reakciók valamelyikében tercier butilésztert alkalmazunk, akkor az oxo-kettőskötés vándorlása a Wittignreakció esetében vagy a 3Jhidroxil-Gsoport dehidratálásának folyamata a Reformatskyvagy Grignard-ireakció esetében egyidejűleg piralízis útján eltávolítja a tercier butil-csoportot is, amikoris közvetlenül a IX. általámos képlet vegyület nyerhető ki. Ha más észtercsoport van a molekulában, akkor ehelyett a Villa általános képletnek megfelelő észtereket képezzük, majd ezeket vagy a 7a vagy 7b reakció útján a IX. általános képletnek megfelelő vegyületekké alakítjuk át. Ciánecetsavészter szintézis esetén az intermedier terméket nem izoláljuk, hanem tovább megyünk a 3-indolil-alkilcianidig, ennek a megfelelő Villa általános képletű vegyületté történő átalakítását, végül a savvá való átalakítást későbbiekben az V. folyamatábra kapcsán ismertetjük. Maionészter szintézis esetén a t-J

butil-:kevert észtereket alkalmazzuk, és akkor a 3-indolil-alkárikarbonsavésztereket nyerjük közvetlenül. Ezeket az észtereket enzimatákus hidrolízissel vagy ha t-butil-észterekről van szó, pirolízissel alakíthatjuk át savakká. A heterociklusos gyűrűben az oldallánc utólagos kialakításának másik módszere abban áll, hogy a XLVI általános képletű 2',5-helyettesített indolakból indulunk ki. Először két egymást követő műveletet kell elvégeznünk, éspedig az 1--helyzetben történő acilezést és a 3-4helyzetibe a szubsztituens bevitelét- A 3-helyzetfoen levő oldallánc bevitelét oxalilklorid (48 reakció) felhasználásával kivitelezzük, amelyet a megfelelő alkohollal való átalakítás után piroszőlősavészterré alakíthatunk át, és ezt 1-helyzetbeii acilezve a XLIV általános képletű vegyületeket nyerjük. Az alapiraterimedier ezután közvetlenül redukálható a XIV. vagy XV. általános képletű észterré (attól függően, hogy észterező alkoholként tercier butilalkdholt vagy más alkoholt használtunk fel), vagy bórlhidriddel, ezt követően pedig alacsony nyomáson kivitelezett hidrogénezéssel való redukció útján alkohollá, vagy direkt hidrogénezéssel sokkal nagyobb nyomásokon, kb. Ii2 atm nyomás felett. Ha észtercsoportként nem tercier butil-csoport szerepel a molekulában, akkor a IX. általános képletű vegyületté átalakítást, vagy mint előbb vagy közvetlenül a 7a szerinti reakcióval vagy a tercier butilészteren keresztül a 6 és 7b szerinti reakcióval végezhetjük. Ha a molekulában tercier butilészter csoport van, akkor kizárólag a 5