155213. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyógyászati hatású 1-aminohidantion-származékok és e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
3 Az oly (III) általános képletű 1-amino-hidantoin-származékok, amelyekben R helyén 1—4 szénatomos (előnyösen egyenes szénláncú) alkilcsoport vagy egy eiklohexil-csoport áll, új és igen értékes gyógyászati hatású vegyületek. 5 Ezek a Vegyületek baktériumellenes hatást mutatnak, pl. Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli, Aerohacter aerogenes, Proteus vulgaris, Salmonella typhimurium, Salmonella B és C, Shigellla sonnei, Staphylococcus aureus, 10 Streptococcus faecalis, Pyocyaneus és Enterococcus ellen. Különösen fontos e szempontiból az R helyén metilcsoportot tartalmazó (III) képletű vegyület, tehát az l-^S-nitro-anfurtfurilidénamino)-i3-imetil-h:idanltoin, amely in vitro kísér- 15 letekben általában legalább az ismert nitrofurantoinnal, vagyis az l-i(5-nitro^2~!furifurilidénamino)-hidantoinnal egyező baktériumellenes aktivitást mutatott. Az R helyén butilcsoportot tartalmazó (III) képletű pedig jó baktériunielle- 20 nes hatása mellett előnyös fungisztatikus hatást is mutat pl. Candida albicans ellen. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik; megjegyzendő azonban, hogy a talál- 25 mány köre nincs ezekre a példákra korlátozva. A példákban megadott termelési hányadok az elméleti hozam százalékában vannak megadva. 1. példa: 30 4,8 g 2-N'-i(S-nit:ro-i, 2^fu , rfurilidén)-íhidrazino-ecetsav-etilésztert 60 ml vízmentes tetrahldrofuránban oldunk. Az oldathoz 2,5 ml propilizocianátot adunk és némi hidrogénkloridgázt ve- j5 zetünk az oldatba. Az elegyet ezután 7 óra hoszszát hevítjük visszafolyató hűtő alatt. Lehűlés után néhány ml etanolt adunk a reakcióelegyhez az esetleg visszamaradt reagálatlan propiiizooianát elbontása céljából. A 2»N'J (5-nitro-2--fur'furilidénJ-lN-propilkar^bamoil-hidrazinoe cetsav-etilészter dietiléter hozzáadására kikristályosodik az oldatból. Az így kapott termék benzol és éter elegyéből történő átkristályosítás után 130—13H C°-on olvad; hozam 70%. 45 Elemzési adatok: C13 Hi 8 N 4 0 6 képlet alapján számított értétek: 0=47,85%, H=5,56%, N=17,!17%; talált értékek: 0=48,08%,, H=5,72%, 50 N—li7,!26%. 3 g 2-N'-(5-nitro-2-ifurfurilidén)-N-propil-karbamoilHhidrazinoecetsav-etilésztert hozzáadunk 50' ml tömény sósadhoz és az elegyet kb. 10 per- cg cig forraljuk. Lehűlés közben kiválik az l-(5--nitro-i2^f, urfurilidénamino)-3-propil-hidantoin. A termék dioxán és benzol elegyéből történő átkristályosítás után 189—190 C°-on olvad. Termelési hányad: 715%. 60 Elemzési adatok: a Cu H 12 !N 4 0 5 képlet alapján számított értékek: C=47,15%, H=4,3í2%, N=19,99%; talált értékek: C=47,02%, H=4,20%, N=il9,.5%. 65 4 A fenti eljárás során kiindulóanyagkéht felhasználásra kerülő a^N'-ííS-nitro^Mfurifurilidén)-hidrazinoecetsav-etilészter az alábbi módon állítható elő: ISO ml etanolt, 50 g 2-hidraziinoecetsav-etilészter4iidrokiorid, 25 g piridin és 42,5 g 5-nitro-2-ifurfurál elegyét 60 C° hőmérsékletre hevítjük és kb. 10 percig ezen a hőfokon tartjuk. A kapott tiszta oldatot jég és víz elegyére öntjük. A levált kristályos szilárd terméket, amely főként 2i-,N'-](i5-n)itro^2-furfurilidén)-hidirazinoecetsav-étilészterből áll, szűréssel elkülönítjük. A nyers terméket 80%-os hozammal kapjuk, olvadáspontja 89—SO C°; etanolból történő átkristályosítás után a termék 98—9ö C°-on olvad. 2. példa: 9,6 g 2-N'-(5-nl itro-2-ifurfurilidén)-ihidrazino-ecetsav-etilésztert vízmentes benzolban oldunk. Az oldathoz 3,5 ml etilizoioiamátot adunk, némi hidrogénkloridgázt vezetünk bele, majd 6 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt. A benzol főtömegét ezután csökkentett nyomás alatt ledesztilláljuk és dietilétert adunk a maradékhoz. Ennek hatására kicsapódik a 2.-N'-(5--nitro^-JfurfurilidénJ-iN-ietil-kaTibamoil-hidrazinoecetsav-étilészter, ezt szűréssel elkülönítjük és dietiléterrel mossuk. 11 g termékét kapunk (hozam: 87%), amely benzol és éter elegyéből történő átkristályosítás után 145—147 C°-on olvad. Elemzési adatok: a C12 Hi<jN 4 '0 6 képlet alapján számított értékek: C—46,15%,, H=5,16%, N=ű7,94%; talált értékek: C=46,4 %,, H=5,4 %, N=17,9 •%,. 3 g 2-N'-l(5-nitrcK2-fur;furilidén)-iN-etilkaribamoil-hidrazinoecetsav-etilészter, 25 ml tömény sósav és l,i5 ml ecetsav elegyét 15 percig forraljuk visszaífolyató hűtő alatt. A reakcióelegyhez ezután vizet adunk és jégfürdőben hűtjük, amikor is kiválik az l-!(5-nitro-;2-íurfurilidénammo)-3-etil-hMantoin, amely 207-^209 C°-on olvad; termelési hányad 60%. Elemzési adatok: a C1 o i H 10 :N 4 D 5 képlet alapján számított értékek: C=45,12%, H=3,79%, N=21,05%.; talált értékek: C=45,0 %, H=3,7 %, N=20,8 %. A fent leírthoz hasonló módon, de kiindulóanyagként 2-3SI'-(5-nitro-2jfurifurilidén)-N-ciklohexilkarbamoil-hidrazinoecetsav-etilésztert alkalmazva és ehhez 5 ml tömény sósavat és 20 ml ecetsavat adva, 40%-os termelési hányaddal kapjuk az lj(5^nitro-2-furfurilidénamino)-3-ciklohexilJhidarítoint, amely 239—241 C°-on olvad. Elemzési adatok: a C14 H 1 ^N 4 0 5 képlet alapján számított értékek: C=52,5%, H=5,04%, N=17,49%; , talált értékek: C=52,6%, H=5,2 %, N=17,2 o/0 . 2
