155196. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyógyászati hatású izokinolin származékok előállítására
15 155196 16 izopropanolból etilacetáttal történő fokozatos lecsapással kristályosítottuk; színtelen terméket nyertünk, melynek olvadáspontja változott a felfűtési sebességtől függően, általában 195— 5 200 C° között volt. Az 1,8-fbis-i(6-<metoxi-2,3 ,3-trimetil-3',4-diMdroizakinol-l-ilium)-oktán^drjodidot a fenti eljárás szerinti módon ezüstbromid feleslegével reagáltatva 1,8-bis^C S^metoxi-2,3,3^tri<metil--3,4-dihidro-1) izokinol-!l-ilium)-oktán-dibromid (262C64) keletkezett, olvadáspont 2(0í3—!204 C°. -!bis-4(3,SMdietil-i6-metoxi-í2i-tmetil-!3,4^dihidroizokinol-l-iliiUim)«oktán-'dijodidot kaptunk, melynelk forráspontja 187—188 C°. 2,7 g ezúton előállított termék és 7 g finomeloszlású ezüstbromid szuszpenziókat metanolban kevertettük és 5 percre a forráspont hőmérsékletére melegítettük. Ezután leszűrtük és a megmaradó ezüstsókat forró metanollal mostuk. Az egyesített szűrleteket és mosófolyadékokíat vákuumban bepároltuk. A keletkező 1,8--ibis-i(3,í3-tdietil-i6Hmetoxi-i2h-tmetil-i3,4-dilhidroizo^. kinol-l-ilium)-ioktán-dibromidot etanollból és éterből kristályosítottuk át, így 1,3 g 40IC66. sz. terméket toptunk, melynek olvadáspontja 190—1911 C°. 9. példa: 3,4-dimetoxifenil-acetont éteres oldatban metilmagnéziuimjodid feleslegével reagáltattunk, 2--'(3,4-dimetoxilbenzil)-piropan-:2K)lt kaptunk, mely 0,5 Hgmm nyomáson 1118'—122' C°-on forrt. 210 ml jégecet és 10 ml koncentrált kénsav keverékéhez 60 C°-on 3,28 g szeibacinsavnitrilt adtunk. 8,4 g fenti eljárás szerint előállított 2-1(3,4-dimetoxi^benzil)-'propán-2-ol-t adtunk a keverékhez lassan, keverés közben oly módon, hogy a hőfokot 50—60 C°~on tartottuk. Ezután a keveréket további 2 órán keresztül kevertettük, majd jeges vízibe öntöttük és az oldhatatlan részeket éterrel extraháltuk. A vizes maradékot koncentrált ammónia feleslegével maglúgosítottuk és a levált bázist kloroformmal extraháltuk. A keletkező 1,8-Jbis-(ö^^diimetoxi^S^-diim'etil-S^-dihidroiziokmol-l-il)~oktánt di(hidrogén oxalát) fonmájában tisztítottuk, melyet 'metanolból kristályosítottunk át, olvadáspontja il40—142 C°. A regenerált bázist etil-metil-ketonos oldatban metirjodid feleslegével reagáltattuk, hogy a kivánt l^-fcis-iíe^-dimetoxi^.SyS-trimetil-S^-dihidroizokinol-l-ilium)-oktán-dijodidot kapjuk, melyet izopropanol, etanol és etilacetát keverékéből kristályosítottunk át, olvadáspont 215^217 C°, (25C65). 10. példa: 28 g l,8-bisH(i6-imetoxi-J2,3,3-trimetil-3,4^ditódroizoikinol-l-ilium)--díijodid és 40 g finom eloszlású ezüstklorid (nagy feleslegben, alkalmazzuk) 150 ml metanolban készített szuszpenzióját kevertettük és 5 percig a forráspont hőmérsékletén tartottuk. Az oldhatatlan ezüst-sókat kiszűrtük és néhányszor forró metanollal mostuk. Az egyesített szűrletet és mosóifolyadékot vákuumban bepároltuk; a megmaradó gyantaszerű anyaghoz forró acetont adtunk, a termék gyorsan kikristályosodott. A szuszpenziót néhány óráig hűtöttük, majd a kivált anyagot összegyűjtöttük, egy kevés száraz acebonnal mostuk és azonnal vákuumban szárítottuk. A keletkező l,8-tois-(6-metoxi-i2,3,3-trimetil-3,4-dihidroizokinol-l-ilium)-oktán-dikloridot 11. példa: A 262054. sz. diklorid gyógyászati kiszerelése. iljS-bis-líOMmetoxi^jS^St-triiimetilrlSi^diihidroizokinol-Jl-iliuim)-oktán-dikloridot 15 mg/ml-es koncentrációban oldunk az angol gyógyszerkönyv szerint injekciós célra megfelelő víziben. Az oldatot autokláviban hővel, vagy szűréssel sterilizálhatjuk, majd az oldatot aszeptikusán ampullába töltjük. 12. példa: 45 g 3l ,4-metiléndioxi-fenil-acetont adtunk lassan metil^magnéziomjodid kevertetett, jéggel hűtött odatába, melyet 400 ml abszolút éteriben 12! g magnéziumból és 72 g metiljodidból készítettünk. A keletkező szuszpenziót egy éjjelen át szobahőmérsékleten tartottuk, azután 1 órán keresztül a forráspont hőmérsékletén melegítettük. Hűtés után 50 g ammóniumkloridnak 200 ml vízben készült oldatát adtuk az elegyhez lassan, keverés közben. Amikor a bomlás befejeződött, az éteres fázist eltávolítottuk és a vizes fázist éterrel újra extraháltuk. Az egyesített éteres fázisokat vízzel mostuk, káliumkarbonáton szárítottuk, szűrtük és bapároltuk. A maradékot vákuumban ledesztillálva 2^3,4-metilén-dioxifoenzil)-propan-2-ol-t kaptunk, melynek forráspontja 0,1 Hgmm nyomáson 120—4130 C°. 3,2 g szebacinsavnitril, 20 ml jégecet és 10 ml koncentrált kénsav keverékéhez, melyét 50—60 C°-ra melegítünk, lassan, kevertetés közben 3,8 g ily módon előállított karbinol 10 ml jégecetben készült oldatát adtuk; az adagoltatást olyan ütemben végeztük, hogy a reakcióelegy hőfoka kb. 60 C° legyen. A reakcióelegyet egy éjjelen át állni hagytuk, majd a keletkező sötétbarna oldatot vízbe öntöttük és a szuszpenziót megszűrtük. A szűrlethez koncentrált ammónia feleslegét adva csapadék vált le, ezt összegyűjtöttük, vízzel mostuk és éterrel extraháltuk. Az oldhatatlan 'maradékot, melyet szebacinsavamidként azonosítottunk, kiszűrtük és az éteres oldatot bepároltuk, a maradékot izopropanolban perklórsav kis feleslegével reagáltattuk, l,8-fois^(6,7^metiléndioxi-3,3-dimetil-3,4-dihidroizokmoM-il)-oktán-diperklorát keletkezett, melyet metanolból és éterből többször átkristályosítottunk, olvadáspont: 22í9—!2.30 C°. 1,8 g ily módon előállított sót 20 ml vízben 1) 15 20 25 S0 o5 40 45 50 55 60 8
