155196. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyógyászati hatású izokinolin származékok előállítására
155196 11 12 1. példa: Metil-magnéziumjodid kevertetett jéghideg oldatához, melyet 5,5 g magnéziumforgácsból és 14 ml metiljodid'ból készítettünk 330 m abszo- 5 lut éterben, 33 g m-metoxi-fenilacetont adtunk. A keletkező oldatot 30 percig a forráspont hőmérsékletén tartottuk, azután lassan, jeges hűtés közben 200 ml 2h sósavat adtunk hozzá. Az éteres fázist elválasztottuk a vizes fázistól, 10 melyet éterrel újra extraháltunk. Az egyesített éteres fázisokat vízzel és vizes nátriumbiszulfit oldattal mostuk, káliumkarbonáton szárítottunk, megszűrtük és bepároltuk, a megmaradó olajat vákuumban ledesztilláltuk és így 28,5 g 2km- 15 -metoxi-<benzil-propán-2-ol-t kaptunk, mely 11 Hg mm nyomáson 131—133 C°-on forrt. 13 g ily módon előállított alkohol és 6 g szebacinsavnitril 18 ml jégecetben készült oldata- 20 hoz fokozatosan, keverés közben 9 ml jégecet és 18 ml koncentrált kénsav elegyét adtuk. Jelentős mennyiségű hő fejlődött, és az adagolás sebességét úgy szabályoztuk, hogy a reakcióelegyet 50—60 C°-on tartsuk. A keletkező kéve- 25 réket kb. 3 óra hosszat állni hagytuk, majd jégre öntöttük. A nem bázisos anyagokat éterrel eltávolítottuk és koncentrált ammóniát adtunk feleslegben a vizes maradékhoz, a termék olaj formájában vált le, ezt éterrel extraháltuk, zo A keletkezett 18 g nyers bázist 50 ml etanolban 12 g oxálsawal reagáltattuk, hűtés után 20 ml etilaeetátot adtunk hozzá, l,8-^bis-(! 6-metoxi-3,3--dimetil-S^dihidroizokinol-l-ilJ-oktán-diíhidrogén oxalát) vált le eléggé tiszta állapotban, ol- 35 vadáspontja 173^176 C° volt. A terméket etanolos, majd többször ismételt metanolos átkristályosítással tisztítva 9 g teljesen tiszta anyagot kaptunk, olvadáspontja: 183—184 C°. 5,8 g így előállított sót 20 ml forró metanolban szusz- 40 pendáltunk és koncentrált vizes ammónia-oldatot adtunk feleslegben hozzá, majd 50 ml vizet. A levált olajos bázist éterrel extraháltuk, majd vákuumban melegítettük az ammónia-nyomok eltávolítására. A maradékot 15 ml etilmetilke- 45 tanban oldottuk és 5 ml metiljodidot adtunk hozzá. A forráspont hőmérsékletére melegítve gyorsan halványsárga kristályok alakjában vált le a kívánt l,8-j bisj(6-metoxi-2,3,3-trimetil-3,4--dihidrakinol-l-ilium)-oktán dijodid (252C64). 6 50 óra múlva a keletkezett 6,5 g terméket leszűrtük és vákuumban szárítottuk. Az átkristályosítást többször megismételtük, míg a moláris extinkciós koefficiens etanolban 329 m/t-on már nem változott és 35 920-értéket adott, olvadás- 55 pont 222,—223 C°. Az abszorpció intenzitása 0,1 n etanolos sósavban csaknem ugyanolyan volt: emól: 35600, max.: 328 rn.fi. 2. példa: 60 Az 1. példa szerinti módon ecetsavas oldatban 2-,m-metoxibenzil-propan-2-olt reagáltattunk adipinsav-nitrillel, koncentrált kénsav jég- e'5 ecetes oldatának hozzáadásával l,4-bis-i(6-metoxi-S.S^dimetil-S^-dihidroizókinol-l-ilJ-bután-di(hidrogén szulfát) keletkezett, mely közvetlenül a reakcióelegyből kristályosodott ki. Öszszegyűjtöttük és metanolból átkristályosítottuk, olvadáspontja 261 C°. A só vizes oldatát koncentrált vizes ammóniával kezeltük, a megfelelő szabad bázist kaptuk, melyet éterrel különítettünk el kristályos alakban, olvadáspontja: 90—92 C°. Ezt a terméket reagáltattuk metiljodid metiletilketonos oldatának feleslegével, 1,4--bis-!(6-metoxi-í2,3,i3-trimetil^3,4-dihÍ!droizókinol-l-ilium)-butándijodidot (636C64) kaptunk trihidrát formájában, olvadáspontja: 125—127 C°, de az anyag újra megszilárdult és 226—2i27 C°on ismételten megolvadt. 1O0 C°-on vákuumban szárítva vízmentes formáját kaptuk, olvadáspontja: 226-^227 C°. 3. példa: Az 1. példában leírt eljárás szerint ecetsavas oldatban 2-m-metoxi-benzil-propán-2-olt reagáltattunk nonametiléndinitrillel koncentrált kénsav és jégecet keverékének hozzáadásával. A keletkező nyers l,9-bis-^6-nietoxi-3,3-dimetil-3,4--dihidroizokinol-l-il)-nonánt a szokásos módon elkülönítettük és dihidrogénoxaláttá alakítottuk át, az 1. példában leírt módon. A sót izopropanolból és éterből kristályosítottuk át, olvadáspontja 100—,101 C°. A megfelelő szabad bázis kikristályosítva 72—73 C°-on olvad, ezt etilmetilketonban metiljodiddal reagáltatva kapjuk az 1,9-bis^(6-metoxi-2,3,3-trimetil-3,4-dihidroizokinoM-ilium)nonán-dijodidot (819C64), mely etanolból átkristályosítva 186—188 C°-on olvadt. 4. példa: Az 1. példában leírt eljárás szerint ecetsavas oldatban 2-m-metoxibenzil-propan-2^olt trimetiléndinitrillel reagáltattunk koncentrált kénsav és jégecet keverékének hozzáadásával. A keletkező nyers l,3-bis^(6-metoxi-3,3-dimetil-3,4-dihidroizokinol-l-il^propánt elkülönítettük és di(,hidrogénoxalát)-tá alakítottuk át, ezt etanolból és éterből átkristályosítottuk, olvadáspontja 223—22i5 C°. A megfelelő szabad bázis gyantaszerű anyag, melyet etilmetilketonban metiljodid feleslegével reagáltattunk, l^-^bis-iß-metoxi-2,3,3-trimetil-,3,4^dihidroizokinol-l-ilium)-propán dijodidot (972C64) kaptunk, mely etanolból átkristályosítva 197 C°-on olvadt, 5. példa: 75 g m-etoxi-benzaldehid, 46 g nitroetán. 100 ml toluol és 10 ml n-^butilamin keverékét a forráspont hőmérsékletére melegítettük, és a reakció során keletkező vizet Dean—Starke-kondenzátorban gyűjtöttük össze. 12 óra után a toluolt csökkentett nyomáson eltávolítottuk, és a maradékot vákuumban ledesztilláltuk. 1-m-etoxifenil-í!-nitropröp-4-én keletkezett sárga olaj formájában, melynek forráspontja 0,1 Hgf>
