155179. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piperazin-származékok előállítására
3 155179 4 A találmányunk tárgyát képező eljárás nagyobb számú piperazin-származék előállítására biztosít lehetőséget, mint a törzsszabadalom szerinti eljárás. Az I. általános képletű vegyületek központi idegréndszerhyugtátó hatással rendelkeznek, mely elsősorban .narkózispotenciáló, fájdalomcsillapító és vérnyomáscsökkentő hatásban nyilvánul meg. A (I) képletben R3 jelentése előnyösen kis szénatomszámú célszerűen legfeljebb négy szénatomot tartalmazó alkil-gyök, mint metil-propil-, izobutil-, és előnyösen etil-gyök. R2 kis szénatomszámú alkil-gyök jelentésében előnyösen legfeljebb négy szénatomot tartalmazó alkil-gyököt (pl. metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil*gyök) képvisel. Amennyiben Ri = 5_ vagy 6-tagú, legfeljebb egy nitrogénatomot tartalmazó heterociklikus ...gyök,, úgy előnyösen pl. 2-, 3 vagy 4-piridil, pirimidii-, piperazinil-, tiazolil-, morfolinil-, vagy oxazolil-gyölköt képvisel. A heterociklikus gyök tehát adott esetben további heteroatomot is tartalmazhat. R1 jelentése továbbá a (II) képletű helyettesített, vagy helyettesi tétlen fenil-gyök. A fenil-gyök szubsztituensei közül a „halogén" kifejezés mind a négy halogént, azaz klór, brómot, fluort, és jódot magában foglalja, előnyösen klór vagy bróm. Az „alku" kifejezés előnyösen kis szénatomszámú, legfeljebb négy szénatomot tartalmazó egyenes, vagy elágazó-láncú szénhidrogén-gyökökre (pl. metil, etil, # izopropil, n-butil) vonatkozik. Az „alkoxi" kifejezésen előnyösen kis szénatomszámú, legfeljebb négy szénatomot tartalmazó alkoxi^gyöfcök (pl. metoxi, etoxi) értendők. Az R4 és R 5 szubsztituens előnyösen a fenü-gyűrű 2,6- 2,4- vagy 3,4 helyzetében helyezkedik ..-.el. R1 jelentése előnyösen pl. az alábbi lehet: 3-piridil-, 3,4-diklórfenil-, 3,4-dimetilfenil-, 2,6--dimetoxifenil-, 4-klórfenil stb. Eljárásunk során valamely (IV) általános képletű piperazh-nszármazékot egy (III) általános képletű vegyülettel alkilezünik. X jelentésé valamely reakcióképes gyök, előnyösen halogén, alkilszulifo-nil, vagy arilszullfonil-gyök. Eljárásunk előnyös foganatosítási módja szerint X jelentése klór, bróm, mezil, benzolszullfonil, vagy tozil-gyök, tehát a (III) általános képletű vegyületek a megfelelő ketonokból képzett kloridok, foromidok, metánszulfonáfcok, benzolszulfonátok, illetve p-touolszulifonátok. A reakciót előnyösen savmegkötőszer jelenlétében hajtjuk végre. Savmegkötőszerként alkálikarbonátok (pl. káliumkarbonát), alkálihidrogénkarbonátok (pl. nátriumhidrogénkarbonát), alkálihidroxidok (pl. nátriumhidroxid), tercier aminők (pl. trietilamin) vagy eljárásunk különösen előnyös foganatosítási módja szerint az (IV) képletű piperazfcwszáxTmazék feleslege • alkalmazhatók. A reakciónál a (III) és (IV) képletű vegyületeket kb. ekvimorális arányban alkalmazhatjuk, azonban a piperazin származékból felesleget is vehetünk. Amennyiben savmegkötőszerként (IV) képletű ; piperazin-származékot alkalmazunk, úgy az a keton egy niól-jára 5 számítva kb. 2 mól mennyiségben van jelen. ; „ . A reakciót szerves oldószerben végezhetjük el. Oldószerként előnyösen apoláros oldószereket pl. benzolt, toluolt, „xilolt alkalmazhatunk. Eljárhatunk oly módon is, hogy oldószer nélkül 10 dolgozunk. A reakció hőmérséklete nem döntő .jelentőségű tényező és a komponensektől valamint a közegtől függően széles határokon belül változtatható. Előnyösen oly módon járunk el, 15 hogy a. reakciót az elegy reiflttxálási hőmérsékletén hajtjuk végre.! A reakcióidő', ugyancsak nem kritikus tényező, és a 'félhasznált kiindulási anyagtól, valamint az alkalmazott paraméterektől függ. 20 Amennyiben a reakcióelegyet forralás közben reagáltatjuk, 1—3. órás reakcióidő általa^ ban elégségesnek bizonyul. , A reafccióelegy feldolgozása az előállított termék tulajdonságaitól függ, általaiban a szo-25 kásos módszerek pl. oldószeres extrakció alkalmazhatók. •A találmányunk tárgyát képező eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek kívánt esetben savaikkal képezett sóikká alakíthatók. 30 A sóképzéstiez szervetlen savak (pl. sósav, hidrogénibromid, kénsav, foszforsav), vagy szerves savak (pl. benzoesav, borkősav, tejsav, ecetsav, citromsav, almasav) alkalmazhatók. A sóképzést önmagában ismert módon ekvivalens 35 mennyiségű sav hozzáadásával szerves oldószeres közegben (pl. alkoholok, aceton, benzol, éterek) hajthatjuk végre. Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a 40 példákra korlátoznánk. Példák: 1. 15,7 g (0,1 mól) l-karbetoxH?iperazint 15 45 ml víz és 60 ml etanol elegyében oldunk. Az elegy pH-ját tömény sósavval 4-re állítjuk, majd 16,2 g (0,10 mól) valerofenont adunk hozzá. A reakeióelegyben melegítés közben 3,0 g (0,10 mól) paraformaldéhidet oldunk, 50 majd 11 órán át melegít jüik. Az oldószert ledesztilláljufc, majd a maradékot vízben oldjuk és a vizes oldatot benzollal kétszer kirázzuk. A vizes oldatból lehűlés után kiváló anyagot vákuumban leszivatjük, szárítjuk és 80 ml absz. 55 etanolból átkristályosítjuk. A termék 9,9 g lHkarbetoxiJ4-j[ll-oxoHl-ifeniP2rpropil-propil-(i3)]-piperazin-hidroklorid. Op.: 165—'1166 C°. Analízis: N%,= 8,36 (elm.: 8,42). 60 2. 14,15 g ,(0,09 mól) 1-karbetoxi-piperazint és 1,35 g (0,045 mól) paratormaldehidet 30 ml absz. etanolban oldunk. 5,45 g (0,045 mól) metil-3-piridilnketont 3, ml absz. etanolban öles dunk, és az oldat pH-ját 5 n sósavval 4-re 2
