155178. lajstromszámú szabadalom • Eljárás A-nor androsztánok előállítására
155178 5 6 ütőket, az ozmózis nyomás megváltoztatására alkalmas sókat vagy pufíf erokat is adagolhatunk. A gyógyászati készítmények más gyógyászati hatóanyagot is tartalmazhatnak és önmagában ismert módon állíthatók elő. Az új vegyületeket az állatgyógyászatban, pi. a fentiekben felsorolt formák valamelyikében, vagy takarmányokba bekeverve vagy takarmányadalék formájáiban használhatjuk fel. Utóbbi esetben pl. a szokásos higítószereket, ill. takarmányokat alkalmazzuk. A találmány oltalmi Iköre a felhasznált új kiindulóanyagokra is kiterjed. A találmány szerinti eljárás részleteit az alábbi kiviteli példák kapcsán ismertetjük. A példákban előforduló specifikus forgatási értékeket kloroformos oldatban határoztuk meg. 1 példa: 2,76 g 3nnetil-3,5 ,il 7lbéta-trihidroxi-A-nor-androsztánt (olvadáspontja 188—491 C°) 100 ml ecetsavban oldunk. Az oldathoz 0,2 g p-toluolszulfonsav-mondhidrátot adunk és 2 óra hosszat 110—illő C°-ra melegítjük. Végül a lehűlt és sötétre elszíneződött reakeióelegyet vízzel hígítjuk és éterrel kimerítően extrahálj'Uk. Az éteres kivonatot először szódaoldattal, majd vízzel mossuk, nátriuimszulfát felett szárítjuk és bepároljulk. A visszamaradt nyerstermékből metanolból való átkiristályosítás után 1,4 g 5iaüfa-metM-17béta-Qiidroxi-A-nor-androsztán-3-on-aeetátot nyerünk, amelynek olvadáspontja 183—184 C°. [a ] D = —54° <c = 1% kloroformban). A jelen példában felhasznált kiindulóanyagot az alábbi módon állítjuk elő: 4,50 g /l3 < 5 >-3'-'metil-17/Whidroxi~A-nor-!androsztént 1210 iml vízmentes éterben oldunk. Az oldathoz 5 g ozmiurntetroxid 22B ml éteriben és 4 ml abszolút piridinben készített oldatát adjuk, amilkoris 'közvetlenül beadagolás után a reakciótermék kiválása megkezdődik. A reakciókeveréket 3 napon keresztül szobaihőmérsékleten állni hagyjuk. A kapott barna reakcióterméket leniuacsoljuk és hűtött vízmentes éterrel mossuk. Az ozmiumtetroxid-addiciós termék hozama 20—30 C°-on való szárítás után 10,8 g. A nyert termeiket 160 ml 96%-os etilalkohollal és Ii60 ml benzollal elkeverjük. Ehhez 22,5 g káliiumlhidroxid 3i0 ml 50'%-os etilalkoholban készített oldatát, valamint 22,5 g mannítot adunk. A reakciókeveréket 10 óra hosszat élénk keverésben tartjuk. A reakció lezajlása után vízzel (hígítunk, majd éterrel kimerítő imádon extraháljuk. A vízzel semlegesre mosott és nátriuimszíulfát felett megszárított éteres kivonatból a bepárlás után 2,76 g 3-imetil-l3,5,17/?-trihidroxi-A-noir-androsztánt kapunk, amelynek olvadáspontja 188—191 C°. [a]o = —15° (e = 1% kloroformban). 2. példa: 1,36 g 5a-metil-l'7/ ö-ihidroxii-A-nor-andro;sztán-3-on-acetátot 100 ml metanolban oldunk. Az oldathoz 2 ml koncentrált káliumlhidroxidot adunk ós 1 óra hosszat visszafolyaitó hűtő alatt forraljuk. Forralás után a lehűtött reakcióéi e^ gyet vízzel hígítjuk és éterrel kimerítő módon extraháljuk. Az éteres kivonatokat vízzel semlegesre mossuk, nátriumsziulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A bepárlási maradékot metanolból átkristályosítjuk. 0,6i g 5«-metil-17/?-hiiároxi-A-nor-aradrosztáii-3-ont kapunk, amelynek, olvadáspontja 2il4-J21f7 C°. [a]D=—51" <c=l% kloroformban). 3. példa: - ..,• .• ••' 500 mg 1. példa szerinti 3-»xo-5c(-meül-il7./3--aeetoxi-A-nor-androsztánt és 100 mg p-toluolszuTfonsavat 1150 ml etilénglikolban szuszpendálunfc. A szuszpenzióról vízsugárszivattyúval elérthető vákuumban 3 óra hosszat kb. 50 ml oldószert ledesztillálurik, miközben a szuszpenziót lassan forrpontig melegítjük. A lehűtött reakeiókeveréket jéghideg vizes nátriuirnihidxogénkarlbonát oldatba 'öntjük, a kivált amorf reakcióterméket lenucosoljuk, vízzel mossuk és éterben szuszpendáljuk. A kapott oldatot semlegesre mossuk, szárítjuk és vízsugárszivattyúval elérhető vákuumban bepároljuk. 560 mg nyers 3,3-etiléndioxi-5ia-(m'etil-!l'7/3-aicetoxi-A-nor-androsztánt kapunk, amely, kisniennyiségben szabad 17Jhidroxil-vegyületet tartalmaz. A kapott terméket tisztítás nélkül 15 ml 'metanolban oldjuk, majd 2. ml 5%-os vizes káliutmkarbonát hozzáadása után 5 óra hosszat visszafolyató' hűtő alatt forraljuk. A szokásos feldolgozás után 480 mg nyers 3,3-etiléndáoxi-5«-meti)l-17/J-íhidroxi-A-nor-an'dirosZ'tánt kapunk. A nyersterméket 15 ml aeetonban oldjuk és az oldathoz 0 C°-ra való lehűtés után 0,5 ml híg kénsaviban képzett 8 n króimsav oldatot csepegtetünk. A reakcióikeveréket 5 óra hosszat 0 C°on keverésben tartjuk, majd 2 g szilárd nátriuimaoetátot adunk hozzá, benzollal és. vízzel hígítjuk, a vizes fázist elválasztjuk, a benzoics oldatot négyszer féligtelített konylhasó'-oldattal mossuk, szárítjuk és vízsugársziivattyúval elérhető vákuumban bepároljuk. A kiváló nyers !3,:3l-etiilé , nidioxi-5i^-metil J 17-oxo-A-norandrosztánt közvetlenül 30 ml vízmentes éterben feloldjuk. Az oldathoz feleslegben éteres metilmagnéziumjodidot csepegtetünk. A reakciókeveréket 4 óra hosszat visszafclyató hűtő alatt forraljuk, lehűtjük, a feleslegben maradt reagenst elbontjuk és a reákeióelegyet szokásos módon feldolgozzuk. 390 mg 3,3'-etiléndioxi-Sianl 7a-dimetilJl 7;/?-(hidi roxi~A.-noir-androsztánt kapunk, amelyet 10 nil 6i6%-os ecetsavban feloldunk és .30 perc leforgása alatt 80 C°-ra melegítjük. A szokásos feldolgozás után 340 mg nyers 3^oxo-5'a,17a-dimetil-17/3,-ihidroxi-A-nor-androsztánt nyerünk, amelyet alumíniumoxidon való kromatognafálás útján tisztítunk. 4. példa: 3,48 g 3y3-etiléndioxi~6ia-'metil-A-no'r-androsz-10 15 20 25 S0 35 40 45 50 55 60 3
