155178. lajstromszámú szabadalom • Eljárás A-nor androsztánok előállítására
7 tán-tl'7-ont 250 ml éteriben oldunk és az oldathoz feleslegben éteres metilmagnéziumjodidot adunk. Az éteres metilmagnéziumjodidot 2,38 g magnéziumtforgácsból, 12 ml metiljodidból és 150 ml éteriből állítjuk elő. A fenti oldatot ke- 5 verés közben 45 pere leforgása alatt becsepegtetjük az előzőleg készíettt androsztán-17-on-oldatába. A realkcióelegyet további 18 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd lehűlés után 1000 ml jeges vízre öntjük. A ke- 10 véreket 50 ml 4 n sósavval megsavanyítjuk, majd 50 iml koncentrált nátriumhidrogénszuifit hozzáadása után éterrel extraháljuk. Az éteres kivonatot vízzel mossuk, nátriumszulfát felett megszárítjuk ós teljesen bepároljuik. 3,85 g 3,3*- 15 -etiléndioxi-5|a,ll7«-dimetil-17^!-ihid!roxi4A-inor^ -androsztánt 'kapunk, amelynek olvadáspontja 172—'177 C° és kismennyiségben szabad 3~fcetont is tartalmaz. A nyersterméket 100 ml jégecetben oldjuk, majd 2l0 ml víz hozzáadása 20 után 2 óra hosszat forrásban levő vízfürdőn melegítjük. A reafccióelegyet 1000 iml vízre öntjük és éterrel extraháljuk. Az éteres kivonatot hígított szódaoldattal és vízzel mossuk, nátriumszulfát felett megszárítjuk és teljesen bepá- 25 roljuk. A nyersterméket szilifcaigélen való kromatografálás útján tisztítjuk. Benzolos előfrakció leválasztása után 9:1 benzol-etilacetát oldószereleggyel vékonyrétegkromatogramon egységes főlfrafcciót nyerünk. Ezt éterből átkris- 30 tályosítjuk, amifcoris 0,02. g &a,[17«-jdimetil^l7!/ ó'-h'idroxi-A-nor-androsztán-3-ont kapunk, amelynek olvadáspontja 190—192 C°. [<X]20 °D = = —68 °'(c = 0,447"/o dioxánban). [a]20 ' D = —«6U (e=l,il>34% kloroiformiban). •j5 A kiindulóanyagot a következő módon állítjuk elő: 3,83 g 5a-metil-17/Niidroxi-HA-norandrosztán-'S-on, 3,5 ml etilénglifcol és 0,25 g p-toluolszulfonsav-monolhidírát benzolos oldatát 40 4 napon keresztül forrásig hevítjük és ,a képződött vizet folytonos módon azeotrop desztilláció útján Dean-StarkHÍéle vízleválasztó feltéttel elkülönítjük. A leihűtött reafccióelegyet végül jéghideg vizes nátriumíhidrogénikarbonát 45 oldattal, majd vízzel mossuk és nátriumszulfát felett valló szárítás után teljesen bepároljuk. 4,1 g nyers 3,3-etiléndioxi45ía-metil-il7/Mhidroxi-A-nor^androsztánt kapunk, amely csekély mennyiségben nem ketálozott 3-ketont is tartalmaz. A nyersterméket szüMkagélen való kromatografálássaJ tisztítjuk. 9:1 arányú benzol-etilacetát oldószereleggyel eluált előifrakeió 'elkülönítése után 8:2 arányú ibenzol-etiilaoetát oldószereleggyel Vékonyréteg kramatogramon egységes, ketonimentes főfraikciót kapunk, amelynek súlya 2,2 g. 7,2 g krómtrioxidot 100 ml piridinben szuszpendálunlk, majd 30 perc leforgása alatt 15'—22 C-on 3,6 g 3,3-etiléndioxiJ5a-metil-17^-lhidroxi- 60 -A-nor-androsztán 40 ml piridinben készített oldatát adjuk hozzá. A xeakiciófceveréket végül még 45 percig szobahőmérsékleten keverjük, amikoris sötétbarna szinű oldatot kapunk, amely a reakció végén felesleges krómtrioxidot 65 8 tartalmaz. A reakeióelegyet 1000 mi jeges vízre öntjük, ehhez 200 ml koncentrált nátriumhidrogénszulfit oldatot adunk és éterrel extrahálunk. Az éteres kivonatot vízzel mossuk, nátriumszulfát felett megszárítjuk és bepároüjuk. 3,4 g 3,3-etiléndioxiJ5a-metil-A-nor-andros2tán-17--ont kapunk, amelynek olvadáspontja 1®5—186 C°. 5. példa: 8,0 g krómtrioxidot 120 ml piriidiniben szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz 30 perc leforgása alatt 16^20 C°-on 4,16 g 5kz-metiilHl7^-lhidroxi-A-nor-androsztán^3-on 50 ml piridiniben készített oldatát adagoljuk. A realkciókeveréket 4 óra hosszat szobahőmérsékleten keverésiben tartjuk, aimikoris fokozatosan sötétbarnától feketéig elszíneződik és a reakció végén még krómtrioxidot tartalmaz feleslegben. A reakeióelegyet 1000 ml jeges vízre öntjük, 200 ml koncentrált vizes nátriumhidrogénszulfit-oldatot adunk hozzá és éterrel extraháljuk. Az éteres kivonatot vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott nyersterméket szilükagéien való fcromatografálással tisztítjuk. A benzolos előfrakició elkülönítése után 9:1 arányú benzol-etilacetát oldószereleggyel vékonyréteg kroimatograimon egységes főfrakciót eluálunk, amelyet etilalkoholból átkristályosítunk. 2,7 g 5a-metil-A-nor-androsztán-3,17-diont nyerünk, amelynek olvadáspontja 190—191 Co .[ía] 20 ° D ='+!2i6 o <c = 1,1080% dioxánban). [«]20 ° D = +2i9° (c= 1,66% kloroformban). 6. példa: 10,0 g litiumacetilenid-etiléndiamint nitrogénlégkörben keverés köziben 10—15 C°-on 300 ml (kalciumhidridről ledesztillált) dimetilszulfoxidban oldunk. Az oldathoz fokozatosan 10,0 g 3,3-etiléndioxi-5«-metil-A-nor-androszitán-il7--ont adagolunk és a reakciókeveréiket nitrogénlégkörben 2i4 óra hosszat szobahőmérsékleten keverésben tartjuk. A reakció lezajlása után 120 ml vizet csepegtetünk a reakcióelegybe, majd további 2000 ml vízzel hígítjuk, aimikoris a reakciótermék lassan kikristályosodik. A reafccióterméket lemuccsoljuk, vízzel alaposan kimossuk és 50—60 C°-on vákuumban szárítjuk. 11,2 g nyers 3,3-etiléndioxi-6ia-imetil-17a-etinil-17/?-íhidroxi-A-nor-androsztánt kapunk, amely vékonyréteg fcroimatograim alapján csekély mennyiségben melléktermékeket tartalmaz. A nyersterméket szilikagéilen való kromatografálással tisztítjuk. Benzolos előifrakeió elkülönítése után 9:1 arányú benzol-etilacetát-aldószereleggyel vékonyréteg kroimatograimon egységes főfr akciót eluálunk. A kapott főifrakciót 200 ml jégecetben oldjuk, 50 ml vizet adunk hozzá és 3 óra hosszat forrásban tartott vízfürdőn melegítjük. A reakeióelegyet 3000 ml vízre öntjük és éterrel extraháljuk. Az éteres kivonatot hígított szódaol-4
