155178. lajstromszámú szabadalom • Eljárás A-nor androsztánok előállítására

3 155178 4 kivül értékes közbenső termékek más gyógyszerek előállítása során. Különösen értékesnek bizonyultak az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyeikben R oxoncsoportot, Rí észterezett vagy inkább szabad hidroxil-csoportot és R2 metil- vagy etil-csopartot vagy főként hidrogénatomot jelent. Az új töa-metil-A-nor-androsztánokat úgy állítjuk elő, hogy valiamely a csatolt rajz szerinti (II) általános képletű vegyületet — amely képletben R3 szabad vagy védett keto-csoportot, mint ketál-, pl. egy alkiléndioxi-, elsősorban, etiléndioxi-csoportot, egy /^-helyzetű szabad, éterezett vagy észterezett 17/í-hidroxi-csoportot és egy hidrogénatomot, vagy egy alfa-helyzetű rövidszénláncú telített vagy telítetlen alifás-gyököt és egy /^-helyzetű észterezett hidroxil-csoportot képvisel — a pinakohn-átrendeződés reakciói eltételeinek vetjük alá, és az így kapott vegyületekben adott esetben védett oxQ-csoportot felszabadítunk, adott esetben a 3-oxo-csoport közibenső megvédése mellett, valamely kapott 17a-nemszubsztituált 17/3-hidroxi vegyületet 17-oxo-vegyületté oxidálunk, valaimely kapott oxo-vegyületet a megfelelő hidroxil-vegyületté redukálunk, vagy valamely rövidszénláneú telített vagy telítetlen alifás vegyület fém-származékával 17a-szubsztituált 17/3-hidroxi vegyületté alakítunk át és/vagy valamely kapott hidroxi-vegyületet észterezünk vagy éterezünk. A pinakol-átrendeződés reakci ó körülményei ismertek. Pl. a kiindulóanyagokat vízlehasító savas reagensekkel, mint cinkkloriddal, íoszforpentoxiddal, ásványi saviakkal, pl. kénsaivval, sósavval, foszforsavakkal, perklórsawal vagy perjódsawal vagy erős szerves savaikkal, mint p-toluolszulfonsawal, metánszulfonsavval, hangyasawal vagy oxálsawal vagy ezek hailogenid származékaival, ill. a felsorolt reagensek keverékeivel viszünk reakcióba. Az átrendeződést előnyösen valamely alkalmas oldószerben, mint valamely alkoholban, pl. metanolban vagy etanolban, valamely éteriben, pl. tetraihidrouuránban, dioxánban, glikoldimetiléterben vagy főként valamely gyenge szerves savban, mint propionsaVban, vagy előnyösen ecetsavban, vagy a felsorolt oldószerek fceveréikében végezzük. Eljárhatunk azonban oly módon is, hogy a vízlehasító savas reagenst használjuk fel oldószerként. Ha az átrendeződés során 17-thelyzetfoen védett keto-csoportot tartalmazó vegyületet nyerünk, akkor a 3-heilyzetű oxo-csoportot szelektív módon redukcióval, pl. valamely komplex könnyűfémfaidrid, főként valamely alkálifémbórfhidrid vagy litiumaiummiumhidrid segítségével 3-hidroxil-esoporttá redukáljuk. A redukciót úgy is lefolytathatjuk, hogy először a 17--oxo-csoportot felszabadítjuk, mimellett egyidejűleg mindkét keto-csoportot a megfelelő hidroxil^cso portokká redukáljuk. A 17-helyzetű szabad oxo-csoportot azonban a 3-keto-csoport közbenső védelme mellett valamely fémszármazékkal, főként Grignard-vegyülettel, vagy a felsorolt alifás vegyületek Valamely a]káliíémmint litium- vagy féimnátrium-származékávaí 17a-szubsztituált 17/í-hidroxil-származékká alakíthatjuk át. Az eljárás során nyert termékekben adott esetben jelenlevő szabad hidroxil^csoportokat önmagában ismert módszerekkel észterezhetjük. Így pl. bevezetőben leírt savak reakcióképes funkciós származékaival, főként savanlbidrideklkel vagy savhalogenidekkel visszük reakcióba. Olyan eljárásmód is lehetséges, miszerint az észterezést az átrendeződéssel egyidejűiéig folytatjuk le. Az adott esetben előállított észtereiket isimert módon, pl. hidrolízis vagy hidrogénezés útján a szabad hidroxil-vegyületekké alakítjuk át. A szabad hidroxil-csoportokat éterezlhetjük, pl. viniletiléter, ^Si-dihidroífurán vagy 2i,3-dilhidropirán vagy alifás alkoholok felhasználásával. A szabad hidroxil-icsoportokat oxidációval a szokásos módon megfelelő oxo!^keto)j

vegyüiletelkké is átalakíthatjuk. A találmány szerinti eljárás -magálban foglalja azokat a kiviteli változatokat is, amelyeknél az eljárás bármely szakaszában nyert közbenső termékiből induluník ki és a hiányzó reakiciólépéseket lefolytatjuk, vagy az eljárást bármely lépésben .megszakítjuk, vagy amelyeknél a kiindulóanyagokat a reakciókörülmények között képezzük. A kiindulóanyagként használt (II) általános képletű vegyületeket önmagáiban ismert módon pl. a (megfelelő zl3(5>-A-nor-androsztánoklbóJ ozmiumtetroxid felhasználásával nyerhetjük. Az új (1) általános képletű vegyületek gyógyszerként pl. gyógyászati készítmények formájában nyerhetnek felhasználást. A gyógyászati készítmények a hatóanyagon kivül entarális vagy parenterales adagolásra alkalmas, gyógyszerészetiben használt szerves vagy szervetlen, szilárd vagy folyékony hordozóanyagokat tartalmaznak. Hordozóanyagként olyan anyagok jönnek száimításlba, amelyek: az új vegyületekkel nem lépnek reakcióba, mnnt pl. víz, zselatin, laktóz, keményítő, sztearilalkohol, magnéziuimsztearát. talkuim, növényi olajok, benzilaikohol, gumi, propilén glikol, polialktiléngláfcolok, koleszterin vagy más ismert gyógyászati hordozóanyagok. A gyógyászati készítményeket pl. tabletta, drazsé, kapszula formáiban, vagy folyékony formában oldatként, szuszpenzióként, emulzióként, kenőcsként vagy krémként állítjuk elő. A gyógyászati készítményeket adott esetben sterilizáljuk és/vagy segédanyagokat, mint konzerválószereket, stalbilizálószereket, nedvesítő- vagy emulgeálószereket. oldásközve-10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2