155145. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 9béta-10alfa-szteroidok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
155145 10 mázó dioxánban vagy benzolban van oldva, alkílortoformiáttal reagáltatjuk. ad 1) Ebben és a további bekezdésekben a „védett 3-ketO"4-d!dhidro-irend»ze!r" vagy a „védett 3-keto-4,8-i b , iszdehidro-rendszer" kifejezés jelenthet 3-acíloxi-2,4,6-triszdehidro-, 3-alkoxi-3,,í5-biiszdehidro-, S-alkoxi-B.övT-triszdehidro-, 3-aciloxi-3,i5-biszdehidro-, S-iaciloxi-S^J-triszdehidro-, 3~enamino~3,5-biszdehidro-, 3,7-dipirrolidino-i3,í5-biszdehidro- vagy 3-ketaGázált 3-keto-4-dehidro- vagy ugyanilyen -3-keto-4,í6-biszdehidrorendszert. Ezek a rendszerek könnyen bevezethetők azáltal, hogy a 3-keto-4-dehidro- vágy 3-keto~4,6--biszidehidro-a/?,ilOia-szteroidot enolaciláló, enolalkiláló, enamináló vagy ketalizáló vegyülettel reagáltatunk. A lőreakció lefolyása után ezek a rendszerek szükséges esetben hidrolizissel könnyen 3-keto-4-dehidro- vagy S-keto-é^-biszdehidro-rendszerekké átalakíthat ók. A leírásban különböző helyeken használjuk az „álkoxi", „aeiloxi", „ketalizált" és „enamino" kifejezéseket, melyeknek alábbi jelentésük van: „Alkoxi": alkoxi-csoport 1—10 szénatommal. Az alkoxi-csoport alkilrésze leginkább alifás, aliciklusos, vegyes alifás vagy vegyes alifás-aliciklusos csoport. Az alkoxi-esoportra példaként a metoxi-, etoxi-, propoxi-, terc. butoxi-, cilklopentilöxi-, ciklohexiloxi-, henziloxi- és metilciklapentiloxi-csoportokat soroljuk fel. „Aeiloxi": 1—20 szénatomot tartalmazó aciloxi-csoport. Ennek acilrésze leginkább telített vagy telítetlen alifás mono-, di- vagy tirikairbonsav, vegyes alifás-aromás karbonsav, aromás karbonsav, telített vagy telítetlen vagy aüeiklikus vagy vegyes alifás-aliciklikus monokarbonsav, főleg 1—6 szénatomos savak aeíl-esoportja. Az aciloxwcsoport példái: formoxi^, aeetoxi-, propionoxi-, butiroxi-, az olajsav, paknitinsav, sztearinsav, önantsav, .undecilsav, kapronsav, pivalínsav, borostyánkősav, nialonsav, citromsav, beozoesav és p-lhexiloxifenilpropionsav, hexahidrobenzoesav, ifenilecetsav, ^ciklqpentilpropionsav, /J^cikldhexilpropiionsav aeiloxi-esopo'rtjai. „Enamino": telítetlen szén kettős kötés egyik szénatomjához kapcsolódó amino-csoport. Az amino^csqportban két 2—6 szénatomot tartalmazó alifás csoport van helyettesítve. Az alifás csoportok a nitrogénatommal együtt heterociklusos gyűrűt képezhetnek, pl. pirirolidino- vagy piperidino-esoportot. „Ketalizált": az elnevezés egy C = 0 csoportra vonatkozik, amelyet alifás diollal, pl. etiléndiol vagy két mól 1—6 szénatomos alifás alkohollal, pl. metanollal vagy etanollal reagáltattak. 10 15 ad 1) 17-keto-csoport redukciója Raney-nikkellel, litiumaluminiumhidriddel, nátriumbórhidríddel, tri ('teriC.-bu'toxi)-alumíniiu!mhidiriddel végezhető. Egy a reakció után adott esetben még jelenlevő 3-hidroxi-csoport reoxidációja mangándioxiddal vagy 2,3-idi;klóir-5,í6-diciainobenzokinonnal végezhető. ad m) A reakció Grignard típusú és minden ismert alkalmas eljárás felhasználható. A kiindulási anyagok úgy állíthatók elő, hogy alkalmas IT^-hidroxi-e-metil-iQ/í.lOa-szteroidot pl. Mn02 vel vagy Oppenauer módszere szerint oxidálunk. Egy ilyen szteroid úgy állítható elő, hogy a jelen bejelentésben leírt egyik eljárás szerint 6--metilMcsoportot viszünk be egy 17-hid:roxi-9ß, lOa-szteroidba. ad n) Ezen reakció kiindulási anyagai az o) be-20 kezdésiben ismertetett eljárás szerint állíthatók elő. Magát a katalikus hidrálást hidrogénnel és Pt vagy Pd katalizátorral lehet elvégezni. ad o) Ezen reakció kiindulási anyagai úgy állít-25 hatók elő, hogy egy előzetesen leírt eljárás szerint egy 17-keto-3-keto-4(6)-i(bisz)-dehidro-i9^, lOoHszteroidíba 6-metil-csoportot viszünk be. Az o) szerinti reakciót leginkább litiium-, nátrium- viagy káliuim-etinilid segítségével hajt-30 juk végre. A reakció úgy végezhető, hogy alkálifémet oldunk cseppfolyós ammóniáiban, majd a telítetlen vegyületet az oldaton átvezetjük és éhhez az oldathoz, amely alifás étert pl. dietilétert vagy tetrahidrofuránt tartalmazhat, 35 a i(XV) képletű vegyületet adjuk hozzá. ad p) Az aeilezés savkloriddal, pl. acetilkloiriddal és piridinnel 'Vagy savanlhidiriddel, pl., ©cetsavadhidriddel és trifluor-ecetsavanhidriddel 40 végezhető. Alfcilezés alkilíhalogeniddel, pl. etillbroimiddal vagy etiljodiiddal és ezüstkarbonáttal dilhidropiránnail végezhető p-toluolszulfonsiav jelenlétélben. : ad q) Az aoiloxi-csoport hidrolízise gyengén lúgos vagy savas körülmények között mehet végbe. Az, alkoxi-csoport hidrolízisét gyengén savas körülményék között kell végrehajtani. ad r) A (XVIII) képletű vegyületeik katalitikus hidirogénezését leginkább hidrogénnel hajtjuk végre stronciuimkaribonátra lecsapott Pd^kataiizátor jelenlétében. A (XVIII) képletű vegyületek úgy állítlhatók elő, hogy 3-keto-4-delhidro-szteroid enoléterét tetrahalometánnal, pl. triklórmonobrómimetánnal vagy tetraforómmaetánmal hozzuk reakcióiba, majd a klór- vagy brómhi drogént a 3-keto^4-dehidro-6-triklóir (vagy 60 tiribróm)-imetilszteroidiról lehasítjuk (Lissjberg, Tetrahedron, 2, 149 I960). A reakció utolsó részét leginkább „Dowex 1" típusú bázlsos anioncserélővel vagy alkanolban levő alkálialkoxiddal, pl. nátriummetoxiddal forró metanolban végez-65 zük el. 45 50 55 5
