155145. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 9béta-10alfa-szteroidok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
11 ad s) Ez a reakció simán megy végbe a kivánt eredménnyel, úgyhogy a vegyületet vízmentes közegben oldjuk hidrogénkloridgázt vezetünk az oldaliba. Másik eljárás szerint 3-keto-4-déhidro-6/S-tri- 5 klór- vagy (6( /3-tóbróim)-metil-S/?,10a-szteroidoit feróm (H)-Moriddal reagáltatunk sósav jelenlétében. Alkalmas közeg az etanol és tetralhidrofurán keverélke. Ez a reakció' 3-keto-4-dehidro-6-(metilón-9/ 5,iliO!aHS2teroidoknál igen jó kiter- 10 meléssel megy végbe. ad t) A kiinduláanyag ebben a reakcióvázlatban az a) szerint megadott eljárással állítható 3lŐ. 15 ad v) A dihaiogénmetil-származékok úgy állíthatóik elő, hogy egy (XXI) képletű vegyületet, melyben X klór- vagy bróanatoim, OR17 és R'17 jelentése a fentiekkel egyezik, deihidrohalogé- 20 nezési reakciónak vetünk alá (lásd az előbb ad r) alatt leírt reakciót). A dehidrohalogénezési reafcoiólfeltételektől függően oly termékeiket kapunk, melyeik vagy 3sketo-4,ß-lbiszde!hidro-6--dihaloimetil-csoportot vagy 3-keto-4-dehidro-6- 25 ^dühalog'énmeitil^csoportot taritalimazinak. Ha pl. a dehidrahalogénezést metánokra nátiriumhidroxiddál végezzük, ß-dilhalometilenvegyületek képződnek, míg a két típus elegyét nyerjük (ez ugyan nagyrés2Íben 6-dilhalometilénvegyületet 30 tartalmaz), ha a dehidrohalogénezést erősen vagy gyengén bázisos, ioncserélőkkel, mint „Dowex l"-gyel vagy egy „•Aímib"erlit"-itel végezzük. 35 A (XX) képletű vegyület a 4-szénatomon levő kettős kötésen kívül az 1-szénatomon is tartalmazhat kettős kötést. Ez a kettős kötés tetszőleges ismert módon vihető be. Pí. az 1-lhelyzetlben úgy vihető be 40 kettős kötés, hogy egy (XX) képletű vegyületet, amely 3-keto-4-dehidro-l,2^diíhidro-rendszert tartalmaz, dioxános közegiben, mely szükség esetén sósavnyomokat (fcfo. 1 ppim) tartalmaz, 2,3^diklóir-5,i6TMdiciandbienzokinonnal rea- 45 gáltatunk. ad w) és x) A 6-trihalogénímietilvegyületek oly módon állíthatok elő, hogy egy (XXII) képletű vegyületet, amelyben 50 R:> alkoxicsoportot, OR17 hidroxi-, alkoxi- vagy aciloxicsoiportot és R'17 hidrogénatomot, metil-, etil-, vinil- vagy etinÜKSoportot jelent 55 egy tetra-^klór-/foróm)-metánnal, pl. tetraibróimmetánnal vagy triklór-rnonoibróirnimetánnal reagáltatunk, szükség esetén besugárzás mellett vagy peroxidok jelenlétében. Egy előnyös eljárás szerint (XXI) képletű 60 vegyületeket úgy állítunk elő, hogy egy (XXIII) képletű vegyületet, melyben OR 17 és R'17 jelentése az előzőekkel egyezik, enolalkilezőszerrel hozunk reakcióba, miáltal 3-alkoxi-3,5-tbiszdelhidro-vegyületet állítunk elő, ame- 65 12 lyet közbenső elkülönítés nélkül, tetraibróínmetán vagy triklórmonoforómmetan hozzáadásával tercier amin jelenlétélben a megfelelő 3-keto-4-déhidro-i6-triibró>m i(vagy triklór)-metil-9!/í, 1 Oa-szteroiddá alakítunk. Az eljárás aránylag nagy kitermelést ad a kívánt 6-trihaloHmetil-8^,il!0ia-szteroidból, a 3--enoléter elkülönítése nem szükséges. Mint enolallkilező szer az előbb említett anyagok egyike használható. Jó eredményeket érünk el alkilortoformiáttal, pl. etilortoformiáttal, dioxános közegben p-toluolszultfonsav katalizátor jelenlétében. A reakció szobahőfokon folyik le és néhány nap alatt végbemegy. A reakció második része szobahőmérsékleten is végezhető. A (XXI) 'képletű vegyületek figyelemreméltóak, mivel gonadotrop hatást indíthatnak el, pl. fokozzák a spenmatogenezist. Ilyen hatást fejtenek ki például a 6^-trilbrómimetiil-17/?-hidroxiJ9/f,il0 | a-androszt-4-en-<3-on-17-aoetát és a megfelelő 7^-triklórmetil-száiimazék. Az alábbi találmány szerinti vegyületek a mindenkor az említett módon előállíthatók: a) &ß,l 7ar-dimeti'H7^-lhidroxi-9^,10a-*androszt-4-en-3-on a megfelelő 17-oxo-9^,ilOa-szteroidból metilmaignéziumlbroimiddal. fo 6,17ia-dimetiU17^-ihid!roxi-9^,:l, 0a-androszta-4,6-dién-3-on a 6-metil-9/?,ilOa-androszit-4-en-3,17-dion-6-dehidrálása által, majd metilmagnéziumbramiddal való reagáltatása által. c) 6^metil^l7a-etinil-17'A-ihidroxi-.9'i? ,10a-androszta-4,6-dién-i3-on a 6-metil-9^,10a-androszta-4,i6-idién-!3,17-dionlból lítiumeitiniliddel való reakcióival. d) 6-<met il-l 7«-vinil-l 7/3 -ihidroxi~9i< ? , 1 Oar-androszta-4,í6^dién-;3-on az előző c) bekezdésben említett 1'7'a-etinilvegyületíből hidtrálással. e) 6-metil-17o;-j etilJl7^-!hidroxi-9^,il , 0tt-androsz,ta-4,6-dién-;3-on a 6HmetiP9/?,,10a-androsz;ta-4,6--dién-3,;17-dionlból etilmagnéziuimbromiddal való reakcióval. f) öa-metil-l 7«-etil-l 7^-hidroxi-9#,ílO«-androszt-4-én~3-on a 6a-metil-9^,lÖa-iandrcszt~4--en-3,17^dionlból etilimagnéziumbromiddal való reakcióival. g) 6tt-nietil-17i*Jhiidroxi-j 9i^,ilO«-iandroszt-4-en-3j on-17-dékano;át a megfelelő szabad 17-ihidroxiivegyütetnek a dekán karbonsav savkloridjával való észterifikálása útján. h) 6'a-:metil-17^-(hidroxiJ9#,!lOa-androszt-4-en-3-on-17-ciklopentilpropíonát a megfelelő szabad 17-ibidroxivegyületnek a oiklopentilpropionsav savkloridjával való észterifikálása által. Az előzőkben sematikusan megadott reafcció-Mtételek a bejelentésiben egyebütt megadott részletekből vagy a szakemberek előtt ismeretes tedhnikáíból következhetnek. Különösen utalunk arra, hogy metil- vagy etilmagnéziuinbromiddal vagy lítiumetiniliddel végzett reakcióiknál általában szükség van az esetleges 3--ketocsoport védelmére. A további találmány szerinti vegyületek előállítás módjai a kivitelezési példákból ismerhetők meg. fi
