155131. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,4-benzodioxán-származékok előállítására

155131 9 R9

1—5 szénatomos alkoxicsoportot vagy egy összesen 4—8 szénatomos —O—iflCHa)«—.N'R'R" csoportot képvisel — valamint esetben ezek észtereit és savakkal képezett addíciós sóit állíthatjuk elő. 5 A találmány szerinti eljárással előállítható új benzodioxánok a szokásos gyógyszer-vivőanyagokkal kombinálva alkalmazhatók embervagy állatgyógyászati célokra. Vivőanyagként parenterális, enterális végy helyi alkalmazásra io megfelelő és az új vegyületekkel reakcióba nem lépő szerves vagy szervetlen anyagok, mint víz, növényi olajok, polietilénglikolok, zselatin, tejcukor, keményítő magnéziumsztearát, talkum, vazelin, koleszterin stb. jönnek tekintetbe. Pa- 15 renterális beadásra oldatok, előnyösen olajos vagy vizes oldatok, továbbá szuszpenziók, emulziók és implantátumok alkalmazhatók. Enterális ' beadás céljaira tabletták és drazsék, helyi alkalmazásra pedig kenőcsök vagy krémek készít- 20 hetők; e készítmények adott esetben sterilizálhatok és/vagy segédanyagokat, mint tartósító-, stabilizáló- vagy nedvesítőszereket, az ozmózisos nyomás befolyásolására alkalmas sókat vagy pufferanyagokat is tartalmazhatnak. 25 A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek előnyösen adagonkint 1—500 mg hatóanyagot tartalmazó adagolási egységekben szerelhetők ki. 30 A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik. 1. példa: 35 12 g vízmentes káliumkarbonátot 95 ml absz. acetonban szuszpendálunk, e szuszpenzióhoz 6,5 g pirokateehint és 22 g l^p-metoxifeni^-l^dibrómpropánt adunk és az elegyet 22 óra hosz- 40 szat forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, leszűrjük, a szűredéket bepároljuk és éterrel hígítjuk. Az éteres fázist elkülönítjük, mossuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, majd szárazra pároljuk be. 45 A maradékot alumíniumoxidon kromatografáljuk. Benzollal eluálva 2^(p-imetoxifenil)-3-metil-1,4-toenzodioxánt kapunk, amely petroléterből kristályosítva 89—90°-on olvad. A fent leírthoz hasonló módon állíthatók elő 50 az alábbi vegyületek is: l-(p-etoxifenil)-il,2-dibrónipropánból (op.: 50— 52°): 2'->(p-etoxifenil)-3-metn-l,4-'benzodioxán, op.: 55 90—92° (petroléterből); l-i(p-etoxifenil)4l,2-dil

bró;mbutánból (op.: 72— 73°): 2-i(p-etoxifenil)-3-etil-l,4-benzodioxán, op.: 91—92° (petroléter és kloroform elegyéből); 6ö 1 -(p^metoxifenil)-l ,2-ditor ámbutánból: 2-(p-,

metoxiifenil)-3-etil-il,4-benzodioxáin, op.: 95—96° (petrolétenből); l-;

(p-metoxife:nil)-i;2-dibróm-3-metilbutánból, (op.: 93—9i5°): 65 10 2-(p-metoxifenil)-3-izopropil-l,4-benzodioxán, op.: 109—110° (petroléterből); 1 -(p-izoamiloxif enil)-1 ,2-dibr óimpropánból (op.: 50—51°): 2J

i(p-izoamiloxifenil)-3-metil-l,4-benzodioxán, op.: 85-^88° (petroléterből); 1 -t(3,4-metiléndioxif enil) -1,2-dibró.mpropánból: 2rt(3,4-metiléndioxifenil)H3-;metil-l,4-benzodioxán, op.: 112—114°; 3,4-dihidroxibenzaldehidből és l-i(p-metoxifenil)^1,2-dibr ómpropánból: 2-J

(p-metoxifeml)^3-metil-6- (vagy -7-) -formil-1,4-benzodioxán, op.: 105—107° (éterből). 2. példa: a) 4-benziloxi-pirokatechint (op.: 108—110°) és l-i(p-.metoxifeml)-l,2-dibrómpropánt az 1. példában leírthoz hasonló módon reagáltatva, 2-(p-metoxi'fenil)-3-metil-!6- (vagy -7) -benziloxi-1,4-benzodioxánt kapunk, amely petroléter és éter elegyéből kristályosítva 120'—T21°-on olvad. A kündulóanyagként felhasználásra kerülő 4-benziloxi-pirokateohin 1,2,,4-trihidroxibenzolból, ennek l,2^karbonátján vagy 1,2-acetonidján keresztül állítható elő, vagy oly módon, hogy 2,4-dihidroxibenzaldehidet részlegesen benzilezve 2-hidroxi-4-benziloxi-benzaldehiddé alakítunk, majd ezt hidrogénperoxiddal reagáltatjuk. b) 0,36 g a) alatti módon kapott benziloxivegyületet 0,15 g 5%-os palládiumos aktívszénnel, 140 ml metanolban, szobahőfokon és közönséges nyomás alatt hidrogenolízisnek vetünk alá a benzilicsoport lehasítása céljából, és így felszabadítjuk a 2-!(p-metoxifenil)-3-imetil^6-(vagy -7) -hidroxi-4l,4-benzodioxánt, amely petroléter és éter elegyéből kristályosítva 110— lll°-on olvad. 3. példa: 1 g l^(p-metoxifenil)-2-(o^hidroxifenoxi)-propanol^(l) és 1 g p-toluolszulfonsav elegyét 4 óra hosszat hevítjük 120—140° hőmérsékleten. Lehűlés után a reakcióelegyet bekeverjük vízbe, majd éterrel extraháljuk, az éteres kivonatot híg nátriumhidroxidoldattal, majd vízzel mossuk és vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk. Az éteres fázisból kinyert 2-,

(p-metoxifenil)-3--metil-l,4-benzodioxán azonos az 1. példa szerinti eljárás termékével, op.: 89—90°. A kiindulóanyag előállítása céljából l-(p-metoxifenil)-prorjén-f(l)-t higany(II)-oxid és jód elegyével reagáltatunk nedves éterben és az így kapott l^(p-metoxifenil)^2-jódpropanol-{l) közbenső terméket vízmentes káliumkarbonát jelenlétében, absz. acetonban 1 mól pirokatechinnel hozzuk reakcióba. 4. példa: a) 2 g 2-i

(p-metoxifenil)-3-metil-i6- (vagy -7) -formil-l,4-benzodioxánt 50 ml absz. tetrahid-