155131. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,4-benzodioxán-származékok előállítására
155131 lehet — ciklizáló hatású szerrel kezelünk és adott esetben az így kapott (I) képletű termékben {amelyben egy vagy több OH-icsoport funkcionálisan módosított alakban is lehet) szabad OH^csoportokat valamely alkilező- vagy acilezőszerrel való kezelés útján alkilezünk ill. aeilezünk és/vagy védett OH-csopo>rtokat hidrolizálóés/vagy hidrogenolizálószerekkel való kezelés útján felszabadítunk és/vagy egy RCO-csoportot RCHOH vagy RCH2 csoporttá redukálunk vagy hidrogénperoxiddal ill. ennek valamely származékával Való kezelés útján fenolos OHJCSO-porttá alakítunk át és/vagy adott esetben az (I) képletű vegyületet savval való kezelés útján valamely fiziológiai szempontból elviselhető addíciós sóvá alakítjuk át. Az (I) képletben a hullámvonal azt fejezi ki. hogy az R3 csoport a helyettesített fenilcsoporthoz képest vagy cisz- vagy transz4ielyzetben állhat. Ha tehát R3 nem hidrogénatomot képvisel, akkor a vegyület két izoimér-alakban létezhet. A találmány szerinti eljárás során általában csak e két izomer egyikét különítjük el, minthogy az egyik izomer rendszerint messze túlnyomó mennyiségi arányban képződik. Olyan esetekben azonban, amikor mindkét izomer jelen van a kapott termékben, ezeket önmagukban ismert módszerekkel, előnyösen frakcionált kristályosítással vagy kromatográfiai úton választhatjuk szét. Az R1 csoport előnyösen a 6- vagy 7-helyzetben kapcsolódhat a benzodioxán-gyűrűhöz, állhat azonban az 5- vagy 84helyzetben is. Egyes esetekben oly reakciótermékeket kapunk, amelyekben az R1 csoport helyzete még nem volt pontosan megállapítható. Az R1 és/vagy R 2 helyén adott esetben szereplő alkoxicsoportok elsősorban a következők lehetnek: metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxibutoxi-, izobutoxi-, amiloxi- vagy izoamiloxicsoport. Az R1 és/vagy R 2 helyén adott esetben álló —0^(CH2 ) n -4NR'R" csoport jellegzetes példáiként az alábbiak említhetők: 2-dimetilamino-etoxi-,, 2-dietilamino-etoxi-, 2-pirrolidino-etoxi-, 2-piperidino-etoxi-, 2-morfolino-etoxi-, 3-dimetilamino-propoxi-, 3-dietilamino-propoxi-, 3--pirrolidino-4propoixi-, S^piperidino-prqpoxi- és 3 -morfolino-jpropoxi-/csopor t. Az R3 helyén álló alkilcsoport elsősorban metil-, etil-, n^propil-, n-butil- vagy n-amilcsoport, továbbá izopropil-, izöbutil-, szek.butil-, tercJbutil-, izoamil-, n-Jhexil- vagy izohexil-csoport lehet. Az R1 , R 2 és vagy R 4 helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (I) képletű vegyületek észtereiként elsősorban az acil-csoportban 1—6 szénatomot tartalmazó rövidszénlánoú acilátok jöhetnek tekintetbe. Ezek jellegzetes példáiként a formiátok, acetátok, propionátok, butirátok, izobutirátok, valeriánátok, izovalerianátok, trimetilacetátok, kapronátok, izokapronátok, továbbá pl. a nikotinátok, izonikotinátok, dietilaminoacetátok és ezek savakkal képezett addíciós sói, elsősorban hidrokloridjai említhetők. Különösen fontosak azonban a kénsav- és foszforsavészterek és ezek fiziológiái szempontból elviselhető fémsói (különösen az alkálifém-, pl. 5 nátriumsók) és ammóniumsói, minthogy ezek az (I) általános képletnek megfelelő vegyületek vízben oldódó és így gyógyászati célokra különösen jól alkalmazható származékait képviselik. Az „észter" kifejezés alatt a leírásban a bá-10 zisosan helyettesített észterek fiziológiai szempontból elfogadható savakkal képezett addíciós sóit és a savanyú észterek fiziológiai szempontból elfogadható fém- és ammóniumsóít is értjük. 15 Az (I) általános képletű 1,4-benzodioxánok tehát a (II) vagy (III) általános képletű éterek ciklizálása útján nyerhetők. A (II) ill. (Ill) általános képletű éterekben a hidroxilcsoportok funkcionálisan módosított 20 alakban, különösen észterezett vagy éterezett alakban is lehetnek. A funkcionálisan módosított hidroxilcsoportok előnyös példáiként a következők említhetők: rövidszénlánoú alkanoiloxi-, pl. aeetoxi-, propioniloxí-, butiriloxi-, to-25 vábbá benziloxi-, difenilmetoxi-, trifenilmetoxi-, tetrahidropiranil-(i2,)-oxi-, terc.butoxi-, metánszulfoniloxi-, benzolszulfoniloxi- vagy p-toluolszulífoniloxi-csoportok. A (II) és (III) általános képletű kiindulóanya-S0 gok sorában különösen előnyösek a csatolt rajz szerinti (Ha)!, (Illa), (IIb) és (Mb) általános képletnek megfelelő vegyületek; e képletekben Ar egy i(IIc) általános képletű csoportot, Hal klór-, bróm- vagy jódatomot, R5 pedig hidrogénato-35 mot vagy benzilcsoportot képvisel, a többi általános jel jelentése pedig megegyezik a fentebbi meghatározás szerintivel. A (II) általános képletű vegyületek elsősor-40 ban valamely bázisos vagy savas katalizátor segítségével oiklizálhatók az (I) általános képletű benzodioxánokká. Katalizátorként előnyösen alkáliák, mint nátrium- és káliumhidroxid, nátriumamid, nátriumhidrid, bázisosan reagáló 45 sók, mint nátrium-, vagy káliumacetát, nátrium-, vagy káliumkarbonát, szerves bázisok, mint tetrametilguamidin vagy benziltrimetilammóniumhidroxid, továbbá ásványi savak, mint sósav, brómhidrogénsav, kénsav, foszfor-50 sav, polifoszforsavak, szerves szulfonsavak, mint toluolszulífonsav vagy kánforszulfonsav, Lewis-féle savak, mint alumíniumklorid, cinkklorid vagy óntetraklorid és savanyú sók, mint káliumhidrogénszulfát alkalmazhatók. 55 A gyűrűzárást valamely, a reakció szempontjából közömbös oldószer, mint metanol, etanol, dioxán, tetrahidrofurán, etilacetát, aceton, 'butámon, dietilketon, ecetsav, tetralin, benzol, 60 toluol, metilénklorid, kloroform vagy ezek elegyei hozzáadásával folytathatjuk le. Alkalmazható oldószerként a ciklizálószer feleslege is. A gyűrűzárást, amely már szobahőfokon végbemegy, melegítés, adott esetben az oldószer forr-65 pontjáig menő hevítés útján gyorsíthatjuk. A .2
