155099. lajstromszámú szabadalom • Eljárás penicillinek előállítására
155099 3 4 lenlétében klórhangyasaiv észterrel — képezik és a védőicsoport eltávolítását ugyancsak savas közegben végzik el. A termelések 60—80% között váltakoznak különböző tisztaságú termékre vonatkoztatva. A tisztasági fok (25—79%) igen változó, sok esetben csak becsült érték. Azt találtuk, hogy a II. képletű új vegyületek, ezek tautomer formái ill. sói a gyógyászatban előnyösen felihasználható új penicillin származékok, melyeket 6-amino^penieillánsav sónak az I. képletű vegyülettel, ennek tautomer formáival való reagáltatása útján állíthatunk elő (mely képletekben R1 , R 2 és R 3 jelentése hidrogén vagy alkilcsoport, R4 jelentése fenil-gyök, R5 jelentése alkil-csoport és R6 jelentése fenil- vagy halogénnel szubszütuált fenil-gyök). Azt találtuk továbbá, hogy az új penicillinekből igen gazdaságosan, gyakorlatilag elméleti tisztaságban nyerhetünk a-amino-fenil-ecetsavas 6-amino-penicillánsavat ill. Ampicillint, ha a II. képletű vegyületekből, annak tautomer formájából vagy sójából a III. csoportot lehasítjuk. Eljárásunk foganatosításakor előnyösen a 6--amino-penicillánsav tercier aminsóját reagáltatjuk kloroformos oldatban. Eljárhatunk azonban úgy is, hogy a 6-amino-penicillánsav alkálisóját vizes közegben reagáltatjuk az acetonban oldott vegyes anhidriddel. Ez utóbbi reakciót is előnyösen végezhetjük el trietilamin jelenlétében. A II. képletű vegyületek előállítására előnyösen a kloroformos eljárást alkalmazzuk. Ily módon kristályos formában nyerjük a jól definiált II. képletű vegyületeket pl. a N-(l-metil-i2,-fenil-karbamoil-vinil)-D-(—)-a-amino-fenil-acetilJö^amino-peniicillánsav trietilaminsóját. Ezeket már ismert módon más szerves vagy szervetlen sókká átalakíthatunk. E sók a gyógyászatban közvetlenül is felhasználhatók. Amennyiben a védőcsoportot el kívánjuk távolítani, nem szükséges a II. képletű vegyületek kristályos formában való elkülönítése. Ilyenkor előnyösen alkalmazhatjuk azt az eljárást, melynél az anhidrid acetonos oldatát reagáltatjuk a 6^Amino-penicillánsav alkáli só vizes oldatával. Ezután az acetont eltávolítjuk és savval (pH 2—2,5) hasítjuk le a védőcsoportot. A pH-t ezután 4,8—5-re állítva alkoholmentes kloroform hozzáadásával kristályos állapotban nyerjük a közel elméleti tisztaságú a-amino-fenilecetsavas 6-amino-penicillánsav trihidirátot. Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük. Példák: •1. 64,8 g tiszta 6-amino-penicillánsav 500 ml száraz alkoholmentes kloroformban való szuszpenziójához — jeges fürdőben való 'keverés közben — 84 ml trietilamint csepegtetünk. 2 órai keverés után éles oldat keletkezik, melyet (—20) C°-ra hűtünk és 123 g mennyiségben N~(l-.metilJ 2^fenil-karbamoil-vinil)-D-i(—pa-iaminofenilecetsav dietilecetsavval képezett kristályos vegyes an'hidridet adunk hozzá. Az elegy (—15) C°-ra melegszik. A reakcióelegyet 2 órán át ezen a hőfokon, majd 1 órán át (—3)—(—1) C°-on kevertetjük. A keletkezett éles oldatot — melynek pH-ja 7 körüli — (—20) C°-ra hűtjük és 3 liter (—20) C°-ra hűtött absz. étert csepegtetünk hozzá. A kezdetben ragacsosan kiváló trietilamin-só rövid idejű állás után átkristályosodik. Az elkülönített sót 1 mm-es nyomásnak foszforpentoxid felett szobahőmérsékleten megszárítjuk, majd 500 ml absz. acetonnal eldolgozva az egyenletes hatszögű lapokban kiváló terméket szívószűrőn leszűrjük, 3x50 ml acetonnal kimosva, 1 mm-es nyomásnál szoba-hőfokon, súlyállandóságig szárítjuk. 158 g hófehér kristályos N-i(-l-metil-2-fenilkarbomil-vinil)-D-(—)-, a-aminofenil-acetil-6-amino-penicillánsav trietilamin sót kapunk, mely 165—167 C°-on bomlás közben olvad. Az ismert jodometrikus meghatározással belőle 0,01 g 15,1 ml 0,01 n jód oldatot fogyaszt. (a)20 D = +170° (c = 1 kloroformban) azonnal leolvasva. 30 perc múlva = 157°.' N tartalma: 11,42%. S tartalma: 5,3%. További átkristályosítása történhetik a kloroformas oldatának azonos térfogatú éterrel való elegyítésével, amikoris ragyogó poliéderekben kristályosodik. 2. 64,8 g tiszta 6-amino-penicillánsav 500 ml száraz alkoholmentes kloroformban való szuszpenziójához az 1. példában megadott módon 84 ml trietilamint adunk, majd ugyancsak az 1. példában megadott módon N-:(l-metilH2-fenilkar%amoil-vinil)-D^(—)-a-amino-fenil-ecetsav dietilecetsavval képezett kristályos vegyes anhidridjével (123 g) megacilezzük. Acilezés után a kloroformos oldatot keverés közben 3 liter (—20) C°-ra hűtött absz. éterbe öntjük. Az N-{l-metil-2l -fenil-!karbamoil-vinil)-D-i(—)-«-amino-!fenil)-acetil-'6-amin')-penicillánsav trietilaminsója jól szűrhető szilárd rögök formájában válik ki. 2 órai jeges fürdőben való keverés után szívószűrőn elkülönítjük. Absz. éterrel kimosva 3 mm-es nyomásnál foszforpentoxid fölött szobahőfokon kiszárítjuk. 163 g hófehér Nj(l-metil-2^fenil-karbamoil-vinil)-D-(—)-'«-aminofenil-acetil-6-:amino penicillánsav- trietilamin sót kapunk, mely 164—167 C°-on bomlás közben olvad. Belőle 0,01 g az ismert jodometriás titrálással 13,0—15,1 ml 0,01 n jód oldatot fogyaszt. (a)20 D =+170° c=l kloroformban, azonnal leolvasva. Az oldat állása N tartalma: 11,18% (elm. 11,45%). 3. 21,(6 g 6-amino-pemeiliánsavat (98—100%-os tisztaságú) 70 ml forralással szénsavmentesített, 10 15 20 25 20 35 40 45 50 55 60 2
