155099. lajstromszámú szabadalom • Eljárás penicillinek előállítására
5 majd lehűtött desztillált vízben szuszpendálunk és erős keverés közben 0 C° körüli hőmérsékleten annyi tömény karbonátmentes nátronlúg oldatot csepegtetünk hozzá, amennyi a 6-amino-penicillánsav feldolgozáséhoz szükséges. Közben ügyelünk arra, hogy a pH 7,8-nál átmenetileg sem legyen lúgosabb. Ehhez 8 n nátronlúg oldat használata esetén kb. 12,5 ml szükséges. Éles, csak gyengén színezett oldatot kapunk, melynek pH-ja 7,5—7,8 között van. 38,8 g NJ(l-metil~2-fenil-karbamoil-vinil)-13--•(—)-a-amino-fenü-ecetsav káliumsóból 200 ml acetonban dietilecetsav kloriddal vegyes anhidridet készítünk, majd az anhidridet tartalmazó acetonos oldathoz (—40) — (—50) C°-on gyors ütemben hozzáfolyatjuk az előző bekezdés szerint készített 6-amino-penieillánsav-nátrium oldatot. 3x3 ml 20% vizet tartalmazó acetonnal mossuk. Egyidejűleg az elegyhez hozzáadjuk 14 ml trietilaminnak 15 ml acetonban való oldatát. Ezalatt a hőmérséklet (—20) —(—25) C°-ra emelkedik. A keverést tovább folytatva a hűtést megszüntetjük. Az elegy hőmérséklete 2 óra alatt —2 —0 C°-ra emelkedik. A minimális szilárd részt tartalmazó, éles, csaknem színtelen reakcióelegy pH-ja 6,5—7,0 körül van. 100 ml n butanolt adunk hozzá, majd az acetont keverés közben ledesztilláljiuk. Közben ügyelünk arra, hogy a hőmérséklet 0 C° fölé ne emelkedjék. 40 ml vizet adunk az elegyhez és (—10) C° körüli hőmérsékletnél 5 perc alatt 50 ml 6 n sósavat folyatunk hozzá. Ugyancsak (—10) C°-on tartva 2(5 percig kevertetjük. Ekkor az elegy pH-ja 2—2,5 között van. A pH-t erős keverés közben 8 n nátronlúg hozzácsepegtetésével 4,8—5-re állítjuk. Közben ügyelünk arra, hogy a hőmérséklet 0 C° fölé ne emelkedjék. 150 ml alkoholmentes kloroformot adva hozzá, az azonnal kristályosan kiváló Amipicülint 3 órán át 0 C°-on történő keverés után szívószűrőn elkülönítjük, vízzel halogénmentesre mosva, jól leszívatva, száraz acetonnal kimosva és vákuumban, szobahőmérsékleten súlyállandóságig szárítjuk. 23,:6—25,0 g hófehér Ampicillint nyerünk, mely 203—204 C°-on bomlás közben olvad. Belőle 0,01 g az ismert jodometriás meghatározással 21,4 ml 0,01 n jód oldatot fogyaszt. (a )2o D = 4. 234_342° (!C = 0',<25, 0,1 n BCl-ben) 60 C°-on 5 Hgmm-nél 3 órai szárítással a súlyveszteség 12—13%. A Federal Register előírásainak minden tekintetben megfelel. 4. A 3. példa szerint eljárva, azonban kiindulási anyagiként 37,1 g nátriumsót alkalmazva azonos terméket kapunk mint a 3. példában. 5. N-6-[D-i(—)-a-ammofenilacetamido>]-penicillánsav készítése. 21 g N-i(-l-metil-2-m-klorfenil-kairbamoil-vinil)-:Dj(—)-tt-aminoifenilecetsav káliumsóból 100 ml acetonban 6,72 g dietilecetsavkloriddal a már leírt módon anhidrid 6 oldatot készítünk, melyhez —50 C°-on hozzáadunk 10,8 g 6-amino-jpenicillánsavból készült vizes nátriumsó oldatot. Egyidejűleg 2.,; 7,5 g vízmentes" szódának 10 ml vízben való oldatát adjuk az elegyhez. 5 A reakciót a 3. példával azonos módon folytatjuk le, majd a 6,5 pH-jú színtelen, éles reakcióelegyhez kb. 5 perc alatt hozzáfolyatunk 25 ml 6 n HCl-t, a hőmérsékletet —10 C° körül tartva. 10 Az átmenetileg kiváló, még védőicsoportot tartalmazó szabad sav 5 perc múlva feloldódik. 30 perc elteltével, az absz. csaknem színtelen reakcióelegyet 15 ml, majd 2x100 ml kloroformmal kirázzuk, s az elválasztott 2—2,5 pH-jú savanyú vizes oldat pH-ját tömény nátronlúggal 4,8-ira állítjuk, erős keverés közben 0 C°-ot meg nem haladó hőmérsékleten. Ezután a sűrű kristálypépet tartalmazó elegyet 3 órán át jeges vízben kevertetjük, majd szívószűrőn elkülönítve hideg deszt. vízzel halogénmentesre mossuk. A vizet acetonnal kimosva belőle, vákuumban, szobahőmérsék-25 léten súlyállandóságig szárítjuk. 11,25 g hófehér Ampicillint nyerünk, mely 203—204 C°-on bomlás közben olvad. [«]20 D = + 239—245° (c = 0,25 vízben). Kristályvíz tartalma: 13%. 30 A kloroformos oldatból a K-só ül. anhidridkészítéshez felhasznált acetecetsav metakloranilidet és dietilecetsavat regenerálhatjuk. R Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás penicillinek, valamint azok nem toxikus sóinak előállítására, azzal jellemezve, hogy 6-amino-penieillánsav sót valamely (I) általános képletű vegyülettel, vagy tautomer formájával (mely képletben R1 , R 2 és R 3 jelentése hidrogén vagy alkilcsoport, R4 jelentése fenil-gyök, R5 jelentése alkü-csoport, R6 jelentése fenil vagy halogénnel szubsztituált fenil) reagáltatva (II) általános képletű új származékokat állítjuk elő, (ahol R jelentése alkilcsoport), majd kívánt esetben a védőcsoportot (III) képletű csoport alakjában, előnyösen savas közegben lehasítjuk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy 6-aminojpeniciMnsav sót valamely (IV) általános képletű vegyülettel vagy tautomer formájával reagáltatunk, majd kívánt esetben a védő csoportot (V) képletű csoport alakjában (mely képletben X jelentése hidrogén vagy halogén) hidrolízissel lehasítjuk. 3. Az 1—2. igénypontok szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy 6--amino-penicillánsav tercier amin sóját elő-3
