155078. lajstromszámú szabadalom • Eljárás nitroimidazol-származékok előállítására
155078 5 6 glikol-dimétiléter vagy etilacetát közegként való alkalmazásával is, bár ilyen esetben a reakció valamivel lassúlbb lefolyású, mint alifás savak reakcióközegként való alkalmazása esetén; ilyenkor 30 óráig terjedő reakcióidők alkalma- 5 zása is előnyös lehet a legjobb eredmények elérése érdekében. Az epoxidot e reakcióhoz moláris feleslegben alkalmazzuk. 1 mól nitroimidazolból és bórtrifluoridból savból képezett komplexre kb. JQ 1—20 mól oxid, előnyösen azonban 5—15 mól oxid alkalmazható, ha oldószerként rövidszénláncú alkánsavat használunk. Ha azonban valamely aprotonos oldószert)en dolgozunk, akkor előnyösebb az epoxidot kisebb feleslegben, cél- 15 szerűen 1,5—5 mól mennyiségi arányban alkalmazni. Előnyös, ha az oxidot fokozatosan adjuk a komplexhez, oly ütemben, hogy a reakció a kívánt hőmérsékleti határon menjen végbe. Ha 2 o oldószerként rövldszénlámcú alkanoilsavat alkalmazunk a reakcióhoz, akkor az exoterm módon és gyorsan megy végbe és lényegileg már be is fejeződik a rövidszénláncú alkilénoxid hozzáadásának befej eztekoir. Ha azonban a reakciót 25 valamely aprotonos közegben folytatjuk is, akkor nem tapasztalunk észrevehető hőmérsékletemelkedést; ilyenkor a reafccióelegyet környezeti hőmérsékleten, tehát pl. 15 C° és 25 C° között hagyjuk állni kb. 18—30 óra r . Q hosszát. A reakció befejeztével az l-(:2; -4hidiroxialkil)(vagy helyettesített alkil) -2-fenil- (ill. p-fluorfenil-^S-nitroimidazolt elkülönítjük a reagálatlan kiinidulóanyagtól és a szokásos mód- íg szerekkel nyerjük ki. A kiindulóanyag és a végtermékként kapott l-hidroxialkilezett imidazol savassági fokának eltérése előnyösen hasznosítható a kétféle imidazolszármazék egymástól való elválasztása során. 49 A találmány szerinti eljárással, tehát a 2--feriil-4i(5)-mtroimidazolból és bórtrifluoridból képezett komplex közvetlen hidrooxialkilezésével lényegesen nagyobb termelési hányadokkal kapjuk a kívánt l-hidroxialkilezett imidazol 45 •származékát, mint az eddig ismert eljárások esetében. Az elhasznált kiindulóanyagra számítva legalább 40%-os, többnyire azonban 00—65%~os hozamokat érünk el ezzel az eljárással, a fentebb említett előnyös reakció 5^ körülmények betartása esetén. Ha az 1,2,-etilén-epoxid helyett más alkuén-epoxidokat alkalmazunk, a megfelelő l-(hidroxi-helyette:sített-alkil)-4(!5)-nitroimidazolokat kapjuk. Az ilyen vegyületek példáiként a következők említhetők: epiklóirhidrin, epübrómhidrin, 1,2-epoxipropán, 1,2-epoxibután, 1,2--epoxipentán, 2,3-epoxipröpanol, 2,3-epoxipropionaldéhid, etil-2l ,.3-epoxipropionát, 2,3--epoxipropionitril, 2,,3-epoxipropionamid, 2,3--epoxipropionsav, 2-metil-^2-epoxipropionsav, 1,2,-epoxi-3-izopiropoxi-propán és l,2-epoxi-3--fenoxipropán. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik; megjegyzendő azoiihan, hogy a találmány köre egyáltalán nincsen ezekre a példákra korlátozva. 1. példa: 2,07 g (0,0a mól) 2-(p-ífluorfenil)-4;(ö)-nitroimidazolt és 1,5 g (0,01 mól) bórtrifluorid-éterátot hozzáadunk 20 ml jégecethez. A kapott oldatot kb. 30 C° hőmérsékletre melegítjük és élénken keverjük, miközben egy gázbürettából etilénoxid-gázt vezetünk bele. Két óra alatt összesen 3660 ml (0,163 mól) etilénoxidgázt vezetünk be az oldatba, miközben a reakeióhőmérséklet kb. 30—40 C°-on tartjuk. Az etilénoxid hozzáadásának befejezése után az ecetsavat vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot kb. 150 ml kloroformban oldjuk. A kloroformos oldatot 20—20 ml 4 n ammóniumhidroxidoldattal négyszer mossuk, majd egyszer vízzel mossuk az oldatot. Az ammonias mosóoldatokat egyesítjük, kloroformmal egyszer mossuk, majd IS—17 ml tömény sósavval 3 pH-értékre állítjuk be. A 2-{p-ifluorfenil)-4(5)-nitroimidazol kicsapódik, ezt szűréssel elkülönítjük. Ilymódon 477 mg reagálatlan kiindulóanyagot nyerünk vissza. A kloroformos oldatokat egyesítjük, vízmentes nátriumszulifáton szárítjuk, majd vákuumban szárazra pároljuk be. A kapott maradékot 50 ml kloroformban oldjuk és az oldatot 25— 25 ml 2,2 n sósavoldattal extraháljuk. A savas kivonatokat egyesítjük, vízifürdőn 90 percig melegítjük, majd lehűtjük és kb. 20 ml 11,7 n nátriumhidroxidoldattal kb. 3 pH-értékre állítjuk be. Ennek hatására kicsapódik az l-(2--Jhiidroxietil)-2-(p--fluorifenil)-5-n:itroimidazol. Az elegyet lehűtjük, a szilárd terméket szűrés útján elkülönítjük és megszárítjuk. 1,06 g 163—165 C°-on olvadó terméket kapunk. További 190 mg ilyen terméket kapunk, ha a savas anyalúgot meglúgosítjuk, majd egyenlő térfogatú etilacetáttal kétszer extraháljuk. Az etilacetátos kivonatokait egyesítjük, szárítjuk és szárazra pároljuk be, amikoris maradékként kristályos terméket kapunk. A kloroformos oldat savas kivonatának hevítését el is hagyhatjuk, anélkül, hogy ezzel az eredményt befolyásolnék. 2. példa: 10,35 g (0,05 mól) 2-i(p-fluorfenil)-4(5)-nitroimidazol, 6,5 ml (0,0:5 mól) bórtrifluorid-éterát és 100 ml jégecet elegyét vízfürdőben 25—30 C° hőmérsékleten keverjük. Ehhez az oldathoz keverés közben 75 perc alatt hozzáadjuk 25 ml (0,5 mól) cseppfolyós etilénoxid 25 ml hexánnal készített oldatát. Az etilénoxid hozzáadása folyamán a reakcióelegy hőmérsékletét 30 és 35 C° között tartjük. Az etilénoxid hozzáadásának befejezése után a reakcióelegyet az ecetsav és egyéb alacsony forrpontú anyagok eltávolítása 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
