155078. lajstromszámú szabadalom • Eljárás nitroimidazol-származékok előállítására
155078 8 céljából vákuumban betöményítjük. A maradékot 400 ml kloroformban oldjuk, majd a kapott oldatot 100—100 ml 4 n ammóniumhidroxidoldattal négyszer extraháljuk. Az ammonias kivonatokat egyesítjük és 75 ml tömény sósavval kb. 4 pH-értékre savanyítjuk. A ,2H(ip-fíuorfeml)-4(5)-nitroirnidazol kicsapódik és szűréssel elkülöníthető. Ilymódon 2,78 g reagálatlan kiindulóanyagot nyerünk vissza. A fent említett kloroformos oldatot vízzel mossuk, majd 125—125 ml 2,2 n sósavoldattal négyszer extráháljuk. A savas kivonatokat egyesítjük, vízfürdőn 90 percig hevítjük, majd szobahőfokra hűtjük le, végül pedig 95 ml 11,7 n iiátriumhidroxidoldattal kb. 4 pH-értékre állítjuk. Az l-(24iidix>xietil)-2-(p-fluorfenil)-5-nitroimidazol kicsapódik az elegyből. Az elegyet lehűtjük, a szilárd terméket szűrés útján elkülönítjük és megszárítjuk. Ilymódon 5,88 g l-{2-hidroxietil)-2-:(p-fluorfenil)-5-nitroirnidazolt kapunk amely 160—183 C°-on olvad. 3. példa: 5,17 g (0,025 mól) 2-(p-fluorfenil)-4(5)-nitroimidazol, 3,25 ml (0,025 mól) bórtrifluorid-éterát és 50 ml jégecet elegyéhez keverés közben, 40 perc alatt hozzáadunk 12,5 ml (0,25 mól) cseppfolyós etilénoxidot. Az etilénoxid hozzáadása folyamán a reakcióelegy hőmérsékletét 32—35 C°-on tartjuk. A hozzáadás befejezte után az elegyet csökkentett nyomás alatt szárazra pároljuk be, majd a maradékot 200 ml klioroformban oldjuk. A kloroformos oldatot 50—50 ml 4 n ammóniumhidroxidoldattal négyszer lextráháljuk. Az ammonias kivonatokat egyesítjük, 100 ml kloroformban mossuk, majd csökkentett nyomás alatt 5 pH-értékre savanyítjuk tömény sósavval. A 2-(p^fluorfenil)-4i(5)-nitroimidazol kicsapódik, ezt szűrés útján elkülönítjük és megszárítjuk. Ilymódon 1,40 g reagálatlan kiindulóanyagot nyerünk vissza. A kloroformos oldatot és a mosófolyadékokat egyesítjük és 62—62 ml 2,2 n sósavoldattal négyszer extraháljuk. Az egyesített savas kivonatot 42 ml 1)1,2 n nátriumhidroxidoidattal kb. 5 pH-értékre állítjuk. Ennek hatására kicsapódik az l-i(2-hidroxietil)-2H(p-fluorfenil)-!5--nitroimidazol. Az elegyet lehűtjük, a szilárd terméket szűrés útján elkülönítjük és megszárítjuk. Ilymódon 2,7 g 160—105 C°-on olvadó terméket kapunk. Benzolból történő átkristályosítás után az olvadáspont kb. 165—168 C°^ra emelkedik. 4. példa: a) 0,472 g (0,i0O25 mól) 2-fenil-4(5)-nitroimidazol és 10 ml ecetsav elegyéhez 0,32 ml (0,0025 mól) foórtrifluorid-éterátot adunk. A kapott oldatba közvetlenül etilénoxid-gázt vezetünk mindaddig, míg az oldat hőmérséklete 55—60 C°-ra nem emelkedik. Ekkor megszakítjuk az etilénoxid hozzáadását és az elegyet kb. 40 C° hőmérsékletre hűtjük le. Három további adag etilénoxid-gázt adunk ezután a 5 reakcióelegyhez, a fentihez hasonló körülmények között. Ez a négy gáz-hozzáadás összesen kb. egy órát vesz igénybe. A reakcióelegyet ezután csökkentett nyomás alatt szárazra pároljuk be, majd a maradékot 15 ml víz, 75 ml 10 etilacetát és 10 ml 2,5 n nátriumhidroxidoldat elegyében oldjuk. A vizes fázist elkülönítjük és híg sósavval megsavanyítjuk. Ilymódon 0,13 g reagálatlan 2-fenil-4(5)-mtroimidazol válik ki és nyerhető vissza. 15 A fent említett etüacetátos oldatot bepároljuk ; olajszerű maradékot kapunk, ezt hexánnal mossuk, majd etiléterrel extraháljuk. Az etiléteres kivonatot szárazra pároljuk be, majd a lehető legkisebb mennyiségű benzolban old-20 juk. A benzolos oldathoz lassan hexánt adunk, a kristályosodás megkezdődéséig. A levált kristályos l-(2-! hidroxietil)-2-fenil-5-nitroimidazolt szűréssel elkülönítjük és megszárítjuk. Ilymódon 0,056 g terméket kapunk, amely benzol 25 és hexán elegyéből történő átkristályosítás után 12:3—127 C°-on olvad. b) Az a) alatt leírt kísérletet megismételjük, 0,37 ml (0,0028 mól) bórtrifluorid-éterátot alkalmazva. Összesen 640 ml (0,026 mól) etilén:;0 oxidot adunk az oldathoz 40 perc alatt. A hozzáadás befejezése után az ecetsavat vákuumban ledesztilláljuk és a maradékhoz 60 ml etilacetát és 10 ml 2,5 n nátriumhidroxidoldat elegyét adjuk. A vizes alkalis réteget elkülö-35 nítjük és sósavval megsavanyítjuk, amikoris a 2-ifenil-4(5)-nitroimidazol kicsapódik. Ilymódon 0,304 g reagálatlan kiindulóanyagot nyerhetünk vissza. 40 Az etüacetátos kivonatot szárazra pároljuk be és benzollal extráháljuk. A benzolos oldatot leszűrjük és szűredékhez lassan hexánt adunk, az l^(2-hidiroxietil)-2-fenil-5-nitroimidazol lecsapása céljaiból. A leválasztott terméket 45 szűrés útján elkülönítjük és előbb hexánból, majd benzolból átkristályosítjuk. Ilymódon lényegileg tiszta terméket kapunk, amely 122—• 124,5 C°-on olvad. 50 5. példa: 0,518 g (0,0025 mól) 2-(p-fluorfenil)-4(5)-nitroimidazol és 0,32 ml (0,0025 mól) bórtrifluorid-éterát 10 ml ecetsavval készített olda-55 tához keverés közben, 1 3/4 óra alatt hozzáadunk 960 ml (0,039 mól) etilénoxid-gázt. A hozzáadás befejezte után az ecetsavat csökkentett nyomás alatt elpárologtatjuk, a kapott maradékhoz pedig vizet, kloroformot és híg 60 nátriumhidroxidoldatot adunk. A vizes alkális réteget elkülönítjük és híg sósavval megsavanyítjuk. Ennek hatására kicsapódik a ,2-i(p-fluorfenii)-4í(5)-mtroimidazol, ezt szűrés útján elkülönítjük. Ilymódon 0,127 g reagálatlan kiin-65 dulóanyagot nyerünk vissza. 4
