155048. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzodiazepin-származékok előállítására

155048 3 4 lező szereket pl. alkilhalogenideket, benzilhalogenideket, alkilnitrátokat, trimetilfosafátokat vagy alfcilszulfátokat, de alkalmazhatjuk egyéb erős szerves savaknak az észtereit is mint a metilszulífinatokat, benzolszulfonátokat, p-toluolszulfonátokat, stb. Ennek megfelelően a (II) és (III) képletben X a kvaternerező szer anionos részét jelenti és aniont, mint halogenidet pl. kloridot, bromddot, jodidot, nietoszulfátot, metofoszfátot stb. jelent. A kvaternerező reakciót célszerűen úgy hajtjuk végre, hogy az alkilezőszert a megfelelő (I) képletű vegyület közömbös szerves oldószeres oldatához adjuk. A reakció azonban oldószer távollétében is végrehajtható. A reakcióközeg gyanánt használlhiató oldószerek példái a benzol, klórbenzol, toluol, nitrometán, stb. A reakcióhőmérséklet érdektelen, bár az eljárást előnyösen oly hőmérsékleten hajtjuk végre, amely közönséges hőmérséklet és a reakeióelegy forráspontja között van. A reaklánsok mólarányad is közöimbösek, bár az eljárás előnyös foganatosítási módja értelmében a kvaternerező szert feleslegben használjuk. A (II) képletű mono kvaterner sók kvaternerezőszerrei végzett további kezeléssel dikvaternei' sókká alakíthatók át a fent leírt módon vagy akár közvetlenül is nyerhetők szélsőségesebb reakciófeltételek, pl. magasabb hőmérséklet, hosszabb reakcióidő, a reaktánsok nagyobb koncentrációja, .a kiindulási anyag és alkilező szer szélsőségesebb aránya, stb. mellett. A találmány szerinti eljárással pl. az alábbi kvaterner természetű szubsztituált difenil-difoenzo(b,f>(1.5)diazociniumsók és a megfelelő 1,5-ddmetil -vegyületek állíthatók elő: 2,8-diklór-5-metil-6,12-difenildibenzoi(ib,f)(l,5)diazocmiium metoszulfát, 2,8-diflíUor-;5-metil-;6,li2i-d;ifenil-idibenzo(b,f)<l,5)diazociniuim metoszulfát, 2,8-dIbrómJ

5-metil-6,12-difenildiibenzo(b,f)i(:l,5)diazociniiium metoszulfát, '2;8-dibróm-5-metil-64

12-Jbisz.-'(o^fluoi'fenil)-dibenzo{b,;f>(l,!5)diazocinium metoszulfát. A kvaterner diazociniumsók reakciója az aminosav-származékkal előnyösen bázisos jellegű oly szerves oldószerben hajtható végre, amely az alkalmazott feltételek mellett közömbös. A reakciót magát előnyösen közönséges hőmérséklet és a reakeióelegy forráspontja közötti hőimérsékleten hajtjuk végre, jóllehet alacsonyabb hőmérséklet is alkalmazható. A (IV) képletű vegyületek szedatív, izomernyesztő és görcsellenes hatásosságot mutatnak. Az oly (IV) képletű l,3-diihidro-5-fenil-2H-l,4-)be:nzodiazepin-í2-onok, amelyek a találmány szerinti eljárással állíthatók elő, pl. a felsorolt vegyületek 7-bróm- és. 7-bró.m-<2'^fluor-származéikai, továbbá a ífelsorolt vegyületek inmetil-szánmiazékai. Különösen előnyös a 7-Jklór^l-metíl-i5-ifenil-3H-,l,'4Jbenzodiazepin-2-i(lH)-on és a 7-nitro-S-ifenil-i3HJl,4-ibenzodiazepin-i2l(lH)-on. A találmányt az alábbi példák szemléltetik, melyekben az olvadáspontok korrigáltak. 1. példa: 23,2 g (0,10 mól) 5-klór-2-aminoibenzofenont kis részletekben, keverés közben, 0.10 mól alumíniumklorid 300 ml klórbenzollal készített hűtött szuszpenziójához adunk. A hozzáadás befejezése után a reakcióelegyet melegítjük. Nagymennyiségű sósav szabadul fel és az oldat 'megsötétedik. Az elegyet 3 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt melegítjük, lehűtjük, elegendő mennyiségű jégre öntjük, vizes nátriumhidroxiddal meglúgosítjuk és diklórmetánnal extraháljuk. A kivonatot vízzel mossuk és vízmentes nátriumszulfáttal megszárítjuk. Az oldószert vákuumban lepároljuk. A maradék etanol hozzáadásakor kristályosodik. A kristályos maradékot: diklórmetán és etanol elegyéből átkristályosítjuk. 2,8-diklóir-8,12-d!Ífenilbenzo [b,f}[l,5]diazoomt kapunk, sárga prizmák alakjában, olvadáspont 215—217 Cc

.

Kitermelés: 16,1 g. 86 g (0,2 mól) 2,8-diklór-6.12-diíenildibenzo [b,f]i[l,S]diazocin 450 ml benzollal és 50 ml (0,54 mól) dimetilszulfáttal készített oldatát 16 óira hosszat visszaifolyatás közben melegítjük. A piros oldat lehűtésekor- sárga csapadék válik ki, melyet leszűrünk és benzollal mosunk. Metilénklorid és éter elegyéből való átkristályosításkor 2,

,8-diklór-i5-metii-3,12-diíenil-dibenzo[fo,f][l,5]diazocinium metoszulfátot kapunk, prizmák alakjában, olvadáspont 150— 205 C°. (bomlás). Kitermelés: S2.,3 g. 4,4 g 2.:

8-diklór-5-metil-8,12-difenildibenzo [b,if][l,5]diazoeinium metoszulfát és 13,3 g glicinetilészter-lhidroklorid 30 ml piridinnel készített oldatát 40 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük. A reakcióelegyet vákuumban bepárolj'Uk. A maradékot metilénkloridbian feloldjuk és vizes nátriumhidroxiddal mossuk. A metilénkloridot gőzfürdőn ledesztilláljuk és a maradékot éterben felvesszük. Ily módon 7--klór~l,3-dihidro~5-fenil-2H-1.4-benzoddazepin-2--ont kapunk, kristályos alakban, mely metanolból átkristályosítva 212—215 C°-on olvad. Kitermelés: 0,5 g. 2. példa: 43 g (0,1 mól) 2l

,8-diklór-6,il;2-difemId!Íbenzo [b,f]i[ly5]ddazocdn 100 ml dímetilszulfáttal és 20 ml benzollal készített oldatát 10 percig visszafolyatás közben melegítjük. Ezután 80 ml benzolt adunk hozzá és az oldatot további 4 óra hosszat visszafolyatás közben főzzük. Éjjelen át való állás után kristályok válnak ki, melyeket leszűrünk és benzollal [mosunk. Az ily módon kapott 2,:8~diklór-l ,5-dimetil-6,12-diif enildibenzo[!b,if]í[l,S]diazooinlum metoszulfátot további tisztítás nélkül használjuk. Kitermelés: 15,6 g. 6,8 g (0,01 mól) 2,;8-daiklor-l,5-dimetil-6,!l2--difenilibenzo[bi,i]í[il,5]diazocinium metoszulfátot és 13,9 g glicinetileszterhidrokloridot (0,1 mól) 50 ml metanollal 6 óra hosszat visszafolyatás közben melegítünk. A metanolt vákuumban le-10 15 20 25 :;

.ü f:5 40 45 50 55 60 2