155020. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 19-nor-androsztánsor delta4,9,11-tirénjeinek előállítására

155020 9 10 jó hűtés mellett az elegyhez először 20 ml etilacetát és 20 ml toluol elegyét, majd 400 ml félig telített Seignetta-sóoldatot keverünk. Ezután toluollal háromszor extrahálunk és a szerves oldatokat töibbször félig telített Seignette-só oldatával mossuk. A maradékot metilénklorid-éter-metanolelegyből átkristályosít julk és a kristályosított terméket 75 C°-on nagyvákuumban szárítjuk. 17,4 g 3Hmetoxi-7c-metiH7/S-'hidroxi-zd1;3;5(10,

-ösztratriént kapunk. Oldószerből való többszöri átoldás után az olvadáspont 1:29—131 C°-ra emelkedik.. Az anyalúgból további 630 mg előbbi vegyület nyerhető vissza: 540 ml folyékony ammóniához keverés közben 17,4 g 3Hmetoxi-7c-metil-17/?-hidroxi-/í1;3;5<10)

-ösztratriént adunk, amelyet 210 iml tetrahidro furán és 210 ml terc. butanol elegyében oldunk. A vegyületet 30 ml tetrahidrofurán és 30 nil tercjbutanol elegyével mossuk be a reakeióedénybe. —70 C° és -^60 C° közötti belső hőmérsékletnél ezután 30 g apróra felvagdalt fémnátriumot adagolunk az oldatba. A megadott hőmérsékleten az anyagot 4 3/4 óra hosszat keverésben tartjuk, majd óvatosan 200 rnl metanolt adunk hozzá, ekkor. a hőmérséklet —40 C°-ig emelkedik. 3/4 óra múlva a hűtést megszüntetjük, amikor a hőmérséklet —Í29 C°-ig emelkedik. Amikor az összes ammónia elpárolgott és már fémnátrium sincs jelen, az elegyhez óvatosan 450 ml vizet, majd 450 ml telített nátriumklorid-oldatot adunk. Az elegyet toluollal háromszor kirázzuk, majd a szerves oldatokat félig telített nátriumklorid-oldattal mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljiük. A maradékot éter-pentánelegyből átkristályosítjuk, így 16,2 g 3-met oxi-7 a-metil-17^-hidroxi-zí2

:s( i«-l

9-nor-androsztadiént kapunk, amelynek olvadáspontja 115—116 C°. Az anyalúgfoól további 0,8 g vegyületet nyerhetünk ki. 15 g 3-metoxi-7a-metil-17/í4iidroxi-/|2

;

5

<i

0

>-lO-nor-androsztadién 900 ml metanolban képzett oldatához 13,8 g oxálsav-dihidrátot adunk 100 ml vízben. 40 perc múlva az elegyet vízre öntjük és toluollal háromszor extraháljuk. A szerves kivonatokat egymást követően nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és vízzel mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljiük. A ibepárlási maradék 3-oxo-7a-metil-17i

ő-hidroxi-zá5(10)

-i

19-nor-androsztén, amely imetilénklorid^éter-penténelegyből való átoldás után 130—131,5 C°-on olvad. A vegyületet ismert eljárások szerint piridines közegben brómozzuk, majd a 3-oxo-7a-metil-17/3-hidroxi-,/)4;9--19-nor-androsztadiént kapjuk, amelynek olvadáspontja 166—1:69 C°. A dient piridines oldatban benzoilkloriddal benzoilezzük és a kapott 17-benzoátot — olvadáspont 183—185 C° — ismert módon az enaminen keresztül a 3--oxo-7:a-metil-,17/S

r

foenzoiloxi-/1

5

(

10

»;s><ii)-19-nor-androsztadiénné alakítjuk át. 6. példa: 35 ml 3 n metiknagnéziumklorid éteres oldatához nitrogénáramban és keverés közben 3,4 g 3-metoxi-7:a-metil-17-oxo-/l2;5(10)

-19-nor-androsztadiént adunk és a diént 35. ml éterrel utánaöblítjük. Az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverésben tártjuk, majd hűtés közben ammóniumklorid-oldatot öntünk hozzá és metilérikloriddal extraháljuk. A szerves kivonatot mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A szerves oldat bapárlási maradékát 100 g II. aktivitású alumíniumoxidon kroímatografáljuk. Az első, toluol-petroléter eleggyel (1:1) eluált frakciókból éter-pentán elegyből való átkristályosítás után 410 mg kiindulóanyagot nyerünk vissza. A soron következő frakciókban találjuk a 3--me,

:oxi-7a,17a-dimetil-17

/

ö-hidroxi-/!

2

;

5

<

10

>-19--nor-androsztadiént, amelynek olvadáspontja éter-pentánelegyből való átkristályosítás után 107—108 C°. A nyers karbinolt 260 ml metanolban oldjuk, 52 ml vízben oldott 4 g oxálsav-dihidrátot adunk hozzá és 40 percig szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Vízzel való hígítás után a reakciókeveréket toluollal kirázzuk, a szerves kivonatokat hígított nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és vízzel kimossuk, majd megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. Metilénklorid-éterelegyből való átkristályosítás után 2,36 g 3~oxo-7a,17a-dimetil-17/3~hidroxi-/|5<i<»-19-nor-androsztént kapunk, amelynek olvadáspontja ismételt átoldás után 138,5— 138 C°. A kimdulóanyagként szükséges 3-metoxi-7a-metil-17-oxo-zl2;5

<

10

>-19-nor-andro5ztadiéínt a következőképpen állítjuk elő: 16,2 g 3^metoxi-7ia-metil-li7/?-hidroxi-J2

;

5

<

10

>-19-nor-androsztadién és 14,4 g alumíníumizopropilát 480 ml tokióiban és 120 ml ciklohexanomban képzett oldatát 1 3/4 óra hosszat nitrogénáramban való keverés közben forraljuk. A lehűlt reakcióelegyet híg Seignetta-sóoldatra öntjük és toluollal többször extratoáljuk. A hígított Seignette-sóoldattal mosott és szárított szerves oldószeres oldatot vákuumban bepereljük. A bepárlási maradékot rotációs bepárlóban 80 C°-on és 0,05 Hgmm nyomáson egy óra leforgása alatt a magas forrpontú alkatrészektől mentesítjük, toluollal felvesszük és az oldatot 72 g (II. aktivitású) aluimíniumoxidon átszűrjük, 3 liter toluollal az oszlopot átmossuk. A vákuumban bepárolt szűrlet maradékából éter-pentánelegyéből való kristályosítás után 1.2,7:6 g 3-metoxi-7iß-metil-17-oxo-zl2;5(10)-19-nor-androsztadiént kapunk, amelynek olvadáspontja 124,5—126,5 C°. 7. példa: 2,42 g 3-oxo-7a,il7a-dimetil-17/

3-hidroxi-/l

5

<

10

>--19-nor-androsztén 70 ml piridinben készített oldatához 15 perc leforgása alatt keverés és jéghűtés közben 18,4 ml. 1,11 n széntetraklori-10 15 20 25 £0 35 40 45 50 55 60 5