155020. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 19-nor-androsztánsor delta4,9,11-tirénjeinek előállítására
155020 11 12 dos brómoldatot adunk, amelyet 5 ml piridinnel utánaöblítünk. Az elegyet szobahőmérsékleten négy óra hosszat állni hagyjuk, majd 20.0 ml félig telített nátriumhidrogénkarbonát-oldatra öntjük és metilénkloriddal háromszor extraháljuk. A szerves kivonatot híg nátriumtioszulfát-oldattal és vízzel mossuk, szárítjuk és 30 C°-on vákuumban bepároljuk, a bepárlási maradékot 1,20 g kovasavgélen kroraaíografáljuk. A toiuol-etilacetát (19:1) elegygyel eluált frakciókból metiléníklorid-éter elegyből való átkristályosítás után 415 mg kiindulóanyagot nyerünk vissza. Ezután toluol-etilacetát (9:1) eleggyel 3-oxo-7a,17a-dimetil-17/?-hidroxi-/l4;9-19-nor-androsztadiént eluálunk és ezt metilénklorid-éter-petroléterelegyből átkristályosítjuk. (Kitermelés: 1,18 g) A kapott kristályos termék olvadáspontja ismételt átoldás után 174,5—176,5 C°. Az etilalkoholban felvett UV-spelktrum 308 m/t-nál (<' = = 20 000) mutat maximumot. 8. példa: 120 mg 3-oxo-7a,17a-dimetil-l 7/>-hidroxi-/|4 ; 9 -19-nor-androsztadién, 1 ml metanol és 0,1 ml pirroiidin elegyét nitrogénáramban 5 percig forraljuk. —10 C°-ra való lehűtés után kristályosodás indul meg, a kritályokat szűrjük és jéghideg metanollal való mosás után 80 mg 3--pirrolidinil-7a,17a-dimetil~17/ 6'Hhidroxi-/l 3;5<1 -0 > : ll(U>-19-nor-androsztatr'iént kapunk sárga tűs kristályok alakjában. Az éteres oldatban felvett UV spektrum maximuma 349 rmi-nál van. 76,2 mg így kapott enamint 0,1 ml jégecettel eldörzsölünik, hozzáadunk 1 ml vizet és 15 perc múlva metilénkloiriddal többször extralhálunk, A mdtilénkloridos kivonatot nátriumlhidrogénlkaribonát oldattal és vízzel mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot 2 ml metilénkloridban oldjuk és jéghűtés .mellett 44 mg m-klórperbenzoesavval reagáltatjuk. Másnap az elegyet 2 n szódaoldatra öntjük és toluollal háromszor" extraháljuk. A szerves kivonatokat 2 n szódaoldattal és vízzel mossuk, .megszárítjuk és vákuumban bepárolj ük. A maradékot 6 ml toluolban oldjuk, 2,3 g II. aktivitású alumíniumoxidon adszorbeáljuk és 6 ml toiuol-etilacetát (49 : 1) eleggyel az oszlopot utánaöblítjük. Egy óra múlva egymásután 200—200 ml toiuol-etilacetát (9 : 1) és (4 : 1) elegyekkel, majd tiszta etilacetáttal eluálunk. A vákuumban bepárolt eluátumok egyesített maradékait 0,6 ml metilénkloridban és 2,4 ml abszolút éterben oldjuk, majd keverés közben 0,12 ml bórtrifluorid-éterátot adunk hozzá és a reakeióelegyet 20 tperccel később telített nátriumhidrogénkaribonát oldatra öntjük. Metilénkloriddal való háromszori kirázás után a szerves kivonatokat vízzel mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot 2 g kovasavgélen kromatograifáljuk és benzol-etilacetát (4 :1) eleggyel eluáljuk. így kapjuk a 3-oxo-7a,17ia-dimetn-'17/?4iidroxi-zí4; 9 ;-11^19-nor-androszltat i riénít, amelynek olvadáspontja éterből való átkristályosítás után 167—173 C°. (Kitermelés 7 mg.) 9. példa: 5 2,5 g 3-metoxi-7a-imetil-17-oxo-J2 ; 5 < 1(, )-19-nor-androsztadiént 35 ml dimetilszulfoxid és 8 ml toluol elegyében feloldunk és nitrogénáraimban történő keverés közben 2,4 g lítiumacetilid-eti-10 léndiamint adunk hozzá, majd 6 ml toluollal utánaöblítjük. Az elegyet 20 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd 10 g ammóniumkloridot, végül vizet adunk hozzá. Azután metilénkloriddal háromszor extraháljuk, hígított 15 nátriumklorid-oldattal mossuk, szárítjuk és a szerves kivonatokat vákuumban bepároljuk. A maradékot 75 g II. aktivitású alumíniumoxidon kromatografáljuk. Az első toluollal eluált frakciókból éter-pentán elegyből való kristályosítás 2o után 235 mg kiindulóanyagot nyerünk vissza. A következő, toluollal és toiuol-etilacetát elegygyel (19 : 1) eluált frakciókból a 3-meloxi-7a-jmetil-17'a-'etinil-17y 6Hhi'droxi-/j 2 ; 5(:10 )-nor-androsztadién nyerhető ki, ebből pedig éter-pentán 25 elegyből való átoldás után 1,66 g terméket kapunk. A nyersterméknek többszöri átkristályosítás után 134.5—137,5 C° olvadáspontja van. 1,3 g így nyert etinilkarbinolt 110 ml metanolban oldunk és 1,22 g oxálsavnak 22 ml vízben 30 képzett oldatát adjuk hozzá. 40 perc múlva a reakcióelegyet 260 ml vízre öntjük és toluollal háromszor extraháljuk. A szerves kivonatokat nátriumhidrogénkarbonát oldattal és vízzel mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maí5 radékot metilénklorid-éter-petroléter elegyből átkristályosítva 905 mg 3-oxo-7a-nietil-17a-etinil-17/j-hidroxi-/í5 < 10 >-19-nor-androsztént kapunk, amelynek olvadáspontja 168—169 C!: . A metilénklóriid oldatban felvett IR-spektrum jellemző 40 sávokat mutat 2,74 /x-nál (hidroxil), 2,96 ^-nál (e-tinil) és 5,81 innál (6-gyűrűs keton). 10. példa: 45 1,9 g 3-oxo-7a^metil-17i a-e ! tinil-17/j , -!hidroxi-/l5(l0) -19-nor-androszténiből piridiben való brómozással a 7. példa szerinti eljárással és kovasavgélen történő kroniatografálás után 490 mg 3-oxo-7a-metil-17a-etinil-17/5-hidroxi—d4;9 -19-50 -nor-androsztadiént kapunk, a'melynek olvadáspontja 188—191 C°. Metilénklorid-éter elegyből való átkristályosítással az olvadáspont 190:,5— 193 C°-ra emelkedik. 55 11. példa: A 8. példához hasonlóan 195 mg 3-oxo-7a^metil-17a-etinil-'17/?Hhidroxi-Zl4;9 -'19-nor-androsztadiént 3Hpirrolidinil-7a-metil-17,a-etinil-17/?-60 -hidroxi-zj3;5 < 10);9<11 >-19-nor^androsztatriénné alakítunk át, a nyers enamint egymás után ecetsavval, m-klór-per!benzoesawal, alumíniumoxiddal és bórtrifluorid-éteráttal kezeljük. A reakcióelegyet 2,5 g kovasavgélen kromatografálg5 juk, a 3-oxo-7a-metiljl7a-etinil-17/?-hidroxi-
