154977. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-oxo-7-fenil-1,2,3,4,6,7-hexahidro-11bH-benzo(a)kinolizinek előállítására
. 7 154977 8 ziók alkalmasak. Enterális alkalmazás céljaira továbbá tabletták vagy drazsék, helyi alkalmazásra kenőcsök vagy krémek készíthetők. Ezek a készítmények adott esetben sterilizálhatok és/vagy segédanyagokat, mint tartósító-, stabilizáló- vagy nedvesítőszereket, az ozmózisos nyomás befolyásolására alkalmas sókat vagy tompítószereket is tartalmazhatnak. > A találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagok adagolási egységenkint célszerűen 0,il—100 mg adagokban alkalmazhatók. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik. 1. példa: a) ilOO g 4HÍenil-3,4-dihidroizokinolin-hidrokloridot 200 ml metilvinilketonnal elegyítünk és 90 percig hevítjük vízfürdőn. Lehűlés után kb. 250 ml acetont adunk hozzá és az oldatot éjjelen át hidegen állni hagyjuk. Ezután a levált kristályos terméket leszivatással elkülönítjük, majd acetonnal és éterrel mossuk. Ily módon 87 g 2-oxo-7HfeniH,i2,3,4,i6,7,-Jhexahidro-11 bH-benzo[a]kinolizin-hidroklor időt kapunk, amely 211 C°-on olvad. A szabad bázis, amelyet a hidroxidoldat hozzáadása útján állíthatunk elő, 138 C°-on olvad. A hidróbromid olvadáspontja 188 C°. A fenti eljárás során kiindulóanyag az alábbi módon állítható elő: 455 g 2,2-difenil-etilaminihoz jéghűtés közben 115 g hangyasavat adunk és az elegyet 3 óra hosszat hevítjük 180 C° hőmérsékleten. Ezután további 58 g hangyasavat adunk, hozzá és további 9 óra hosszat hevítjük 180 C°-on. A lehasadó víz ez idő alatt ledesztillál a reakcióelegyből. A maradékot vákuumban desztilláljuk. Ilymódon 508 g N-íormil-2,2-diífenil-etilamint kapunk, amely 0,01 mm Hg-oszlop nyomás alatt 190 C°-on forr. A kapott desztillátum állásközben lassían kikristályosodik. 300 g N-Jiormil- 2,2-difenil-etilamint keverés közben hozzáadunk 650 g foszforpentoxid és 500 g ortofoszforsav elegyéhez, majd áz elegyet 30 perc alatt felhevítjük 200 C° hőmérsékletre. Ezt a hőmérsékletet 2 óra hosszat tartjuk fenn, majd kb. 1,20—140 C°-ra hűtjük az elegyet és lassan hozzáadunk 500 ml vizet. Ezután "hűtés közben 1500 ml 47%-os káliumhidroxidoldatot csepegtetünk hozzá. A lehűtött oldatot éterrel extraháljuk, az éteres oldatot elkülönítjük és bepéroljük. Ilymódon 384 g 4jfenil-3,4-dihidro-izokinolint kapunk, amely 0,4 mm Hg-oszlóp nyomás alatt 145 C°-on forr. Az éterből leválasztott hidroklorid 175 C°-on olvad; ez a termék etanolből kristályosítható át. A fent leírthoz hasonló módon állíthatók elő az alább felsorolt vegyületek is: 3-metilj 4Mfenil^3,4-dihidro-izokinolin-hidrokloridból (op, 210 C°; előállítva l,l-difenil-2-^aminopropánból, ennek N-formil-származékán keresztül) a 2-oxo-6-metil-7-tfenil-1,2,3,4,6,7--hexahid:ro-liÍbH-benzo[a]kinolizm, op. 120 C°; fp. 190 C°/0,05 mm; hidroklorid op. 183 C°; 4-n-butilj4-fenil-i3,4-dihidro-izokiinohn-ihidrokloridból (op. ISO C°; előállítva 2,2-difenil-l-hexilaminból) a 2-oxo-7-n-butil-7^fenil-l,2,3,4,-6,74iexahidrcHllbH-Jbenzo[a]kinolizrn, op. 107 C°; hidroklorid op. 153 C°; 4-p-tolil-7-me,tilH3,4^diihidro-izolkinolin-!hidrokloridból (op. 200 C°; előállítva 2,2-bisz-p-tolil-etilaminból) a 2-oxo-7-p-4x>lil-10-metil-l,2,:3,4,6,7-4iexahidro-llbH-benzo[a]kinolizin, op. 159 C°; hidroklorid op. 217 C°. b) 500 mg 2-oxo-7-fenil-1,2,,3,4,6,7-hexahidiro-llbH-benzo[a]kinolizint 1 ml metiljodiddal 10 ml aoetonitrilben 2 óra hosszat forralunk. A reakcióelegy bepárlása után a megfelelő metojodidot kapjuk. 2 példa: 21 g 4^fenil-3,4-dihidro-izokinolint 200 ml etanolban oldunk, az oldathoz 25 g 3-oxobutil-trimetil-ammóniumjo,didot adunk és az elegyet 2 óra hosszat forraljuk. Ezután 200 ml vizet adunk hozzá, az alkoholt vákuumban ledesztilláljuk a visszamaradó elegyet nátriumhidiroxioldattal meglúgosítjuík és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos kivonatot kis térfogatra bepároljuk, majd éteres sósavoldat hozzáadásával lecsapjuk a 2-oxo-7-fenil-l,2,3,4,6,7-hexahidroHllbH-benzo[a]kinolizm-hidirokloridot, amely 211 C°-on olvad. 3. példa: 15,6 g l-piperidino-butanon^(3) 200 ml etanollal készített oldatát 6 g jégecet hozzáadásával semlegesítjük. Ehhez az oldathoz 18 g 4-fenil-3,4-dihidro-izokinolint adunk és az elegyet 3 óra hosszat forraljuk. Utána vizet adunk hozzá és az alkoholt ledesztilláljuk. A reakcióelegy további feldolgozása a 2. példában leírthoz hasonló módon történik. Az így kapott 2-oxo-7-ifenil-l,l2,3,4,ß,7Jhexahidro-llbH-benzo[a]kinolizin-hidroklood 211 C°-on olvad. 4. példa: 2,5 g nátriumot 90 ml absz. etanolban oldunk. Az etanolt csökkentett nyomás alatt elpárologtatjuk és a maradékként kapott száraz nátrium-etiláthoz hozzáadjuk 28 g 1-etoxikarbonil-metil-j2-j(2-etoxikarbonil-etil)^4-f enil-1,2,3,4--tetrahidro-izokinolin 500 ml absz. benzollal készített oldatát. Az elegyet keverés közben hevítjük és a képződő alkoholt azeotroposan ledesztilláljuk. 78 C° hőmérséklet elérésekor a desztillációt megszakítjuk, az elegyet még 1 óra hosszat forraljuk visszaifolyató hűtő alatt, majd lehűtjük és a benzoics oldatot híg nátriumhidroxidoldattal, majd vízzel extraháljuk. Az 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
