154977. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-oxo-7-fenil-1,2,3,4,6,7-hexahidro-11bH-benzo(a)kinolizinek előállítására
5 154977 6 portok léhasítása akár savas szerekkel, mint ásványi savakkal, pl. vizes sósavval, akár alkalikus szerekkel, mint alkálilúgokkal, pl. híg nátriumhidroxioldattal vató kezelés útján tör- _ ténlhet. Az 'eljárás egyik előnyös kiviteli alakja esetében a ketoésztert 3 n sósavval forraljuk. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek két, ill. ha R2 alkilcsoportot képvisel, három aszimmetrikus szénatomot tártai- . máznak. E vegyületek így a szintézis során többféle raeemát alakjában nyerhetők. Az alkalmazott előállítási eljárásmódtól függően az ilyen alakok egyike vagy másika van túlsúlyban. Sok esetben célszerű, ha csak a túlnyo- 15 mórészt képződött alakot különítjük el. Más esetekben, amikor kétféle alakot kapunk, ezek a szokásos módszerekkel, pl. a szabad bázisok vagy erre alkalmas sók kristályosítása útján, kromatografálással vagy az ilyen elválasztási mód- go szerek kombinálásával szétválaszthatok. Az elkülönített egységes raoemátok önmagában ismert módon, optikailag aktív savak, pl. borkősav, kámforszulfonsav, mandulasav, almasav vagy tejsav segítségével választhatók szét op- 25 tikailag aktív komponenseikre. Az ilyen szétválasztás általában az irodalomban leírt módszerek szerint történhet. Eljárhatunk oly módon is, hogy az olyan (II) ill. (Ill) általános képletű kiindulási vegyületet, amely legalább ,1Q egy asszimetrikus szénatomot tartalmaz, előbb optikai antipodusaira választjuk szét, majd ezek egyikét vagy másikát reagáltatjuk tovább, amikor is a megfelelő optikailag aktív (I) általános képletű végtermékhez jutunk. 35 A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű (racem vagy optikailag aktív) keton valamely savval kezelve, a szokásos módon átalakítható a megfelelő addíciós sóvá. Ilyen átalakítás céljaira olyan savak jönnek te- 40 kintetbe, amelyek fiziológiai szempontból ártalmatlan sókat adnak. Ilyen célra szerves vagy szervetlen - savak, mint alifás, aliciklusos, aralifás, aromás vagy heterociklusos egy- vagy több-bázisú karbonsavak vagy szulfonsavak, pl. 45 hangyasav, ecetsav, propionsav, pivalinsav, dipimelinsav, fumársav, szulfaminsav, benzoesav, szalicilsav, maleinsav, tejsav, .borkősav, almasav, aminofcairbonsawak, fenilpropionsiav, citromsav, glukonsav, aszkorbinsav, izonikotin- 50 sav, metánszulfonsav, etándiszulfonsav, béta-hidroxietánszullfonsav, p-toluolszulfonsav, naftalin-mono- és diszulfonsavak, kénsav, salétromsav, halogénhidrogénsavak, mint sósav vagy brómhidrogénsav, foszforsavak, mint ortofoszforsav stb. alkalmazhatók. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek továbbá valamely 1—'8 szénatomos alkilezőszerrel való kezelés *>0 útján a megfelelő, fiziológiai szempontból ártalmatlan kvaternér sóvá is. átalakíthatók. Alkilezőszerként ilyen célra alkilhalogenidek, mint metiljodid, metil-, etil-, propil-, izopropil-vagy 65 butilbromid, dialkilszulfátok,, mint dimetilszulfát, továbbá benzilhaíogenidek, mint benzilklorid vagy benzilbromid alkalmazhatók. Az (I) általános képletű bázisok savakkal képezett addíciós sóiból a bázis természetesen fel is szabadítható, valamely erősebb bázissal, mint nátrium- vagy káliumhidroxiddal való kezelés útján. A találmány szerinti eljárással előnyösen a csatolt rajz szerinti (l/a) — (1/1) általános képleteknek megfelelő vegyületeket és ezek savakkal képezett addíciós sóit ill. kvaternér ammóniumsóit állítjuk elő; e képletekben R1, R 2 , megfelel a fentebb adott meghatározásnak, az (l/a) — (l/e) képletekben a benzolgyűrűk a fentebb megadott módon helyettesítve is lehetnek, a további képletekben pedig R', R'' és R'" egyenlő vagy különböző jelentésűek lehetnek, mégpedig hidrogén-, fluor-, klór- vagy brómatomot, 1—4 szénatomos alkilgyököt vagy 1—3 szénatomos alkoxigyököt je-^ lenthetnek, R' és R" együtt egy metiléndioxi-csoportot is képezhet. A (II) és (III) általános képletű kiindulóanyagok mind új vegyületek; előállításuk az analóg ismert vegyületeikhez hasonló módszerekkel történhet. Így pl. a (II) általános képletű 3,4-diihidro-izokinolinok oly módon állíthatók elő, hogy egy (Ce H 5 ) 2 CRiCHR2NH 2 általános képletű 2,2-diaril-etilamint (amelyben a két fenil-csoport a fentebb megadott módon helyettesítve is lehet, az o-helyzetek legalább egyikében azonban hidrogénatomnak kell lennie) hangyasavval reagáltatva a megfelelő N-jformil-származékká alakítunk, majd ezt valamely szokásos ciklizálószer (pl. polifoszforsav) segítségével gyűrűzárásnak vetjük alá. A (III) általános képletű észterek pl. oly módon állíthatók elő, hogy egy fenti általános képletű 2,2-diaril-etilamint malonsavészterrel reagáltatunk, a kapott félészteramidot ciklizáljnkJ a7 így kapott 3,4-dihidroizokinolin 1,2-kettőskötését katalitikusan hidrogénezzük és a kapott szekundér aminoésztert valamely akrilsavvagy béta-ihalogénpropionsavészterrel a nitrogénatomon alkilezzük. t • ^ A találmány szerinti eljárással előállított új vegyületek a szokásos gyógyszer-vivőanyagokkal kombinálva alfoalmazlhatóik emlber- vagy állatgyógyászati célokra. Vivőanyagként parenterális, enterális vagy helyi alkalmazásra megfelelő oly szerves vagy szervetlen anyagok jöhetnek tekintetbe, amelyek az új vegyületekkel nem lépnek reakcióba; ilyenek pl. a víz, növényi olajok, polietilénglikolok, zselatin, tejcukor, keményítő, magnéziumsztearát, talkum, vazelin, koleszterin stb. Parenterális alkalmazásra különösen oldatok, előnyösen olajos vagy vizes oldatok, továbbá szuszpenziók és emul-3
