154975. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás helyettesített fenil-alfa-metil-alfa-ciánpropionsav és észterei optikai izomerjeinek előállítására

3 154975 4 További feladatot jelent az, hogy ilyen közbenső termékek szintézisére és rezolválására megfelelő eljárás álljon rendelkezésre. A találmány szerinti ciánsavészter közbenső termék szintézisénél olyan reagenseket alkalmazunk, amelyek könnyen beszerezhető nyersanyagokból egyszerűen és gazdaságosan előállíthatók. A találmány szerint fenil-szubsztituált a-metil-iaj

ciánpropionsav és észterei optikai izomerjeinek előállítására úgy járunk el, hogy valamely (I) általános képletű rövidszénláncú alkilésztert —amely képletben Rj és R2 azonos vagy eltérő, éspedig hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkil-csoport, R3 rövidszénláncú alkil-csoport, míg n = 0 vagy 1 <— hidrolizálunk, a kapott D- és L-izomerek keverékéből álló (II) általános x képletű vegyület racém keverékét, amelyben Rí és R2 és n jelentése a fentiekkel egyezik, rezolválásnak vetjük alá és .rövidszénláncú alkilészterek formájában a D- és L-izomereket elkülönített állapotban visszanyerjük, majd a regenerált D-izomert valamely erős sav vizes oldatával reagáltatjuk, az így kapott D-konfiguráciojú (III) általános képletű amidoésztert, amely képletben Rí, R2, R3 és n jelentése a fentiekkel egyezik, racemizáljuk és a kapott racém keveréket valamely dehidratáló szerrel kezeljük, végül is a megfelelő nitril-észtert kinyerjük. (I) általános képletű vegyületként célszerűen az ajcián-a-metil-/

ö-(3,4-dialkoxifenil)-propionsav, vagy az aJ

cián-a-metil-/?-((4-alkoxifenil)-propionsav rövidszénláncú alkilésztereit használjuk. A találmány szerinti eljárás egyik változata szerint az (I) általános képletű ciánészter D- és L-izomerjeiből álló racém keveréket, amely képletben az egyes szubsztituensek jelentése a fentiekkel egyezik, hidrolizáljuk, majd az így kapott et-ciánpropionsav rövidszénláncú alkilészterének D- és L-izomerjeiből álló racém keveréket fokozatosan rezolváljuk és az így kapott L-izomért kinyerjük. Racém keverékként a-metil-a-cián-^-i(3,4-dialkoxiifenil)-propionsav, vagy az a-métn-a-cián-^j(4-alkoxifenil)J

propionsav rövidszénláncú alkilésztereinek D- és L-izomerjelből álló racém keveréket használunk. A találmány szerinti eljárás másik változata szerint a (III) általános képletű vegyület D- és : ]>-izomerjeinek keverékét, amely képletben az egyes szubsztituensek jelentése a fentiekkel egyezik, rezolváljuk, a rezolvált D-izomert rövidszénláncú alkilészter forimában kinyerjük, a rövidszénláncú alkilészter D-izomerjét erős sav jelenlétében hidrolizáljuk, a kapott a-amino-a-metil-propionátésztert kis mennyiségű bázis jelenlétében racemizáljuk, a képződő racemátot pedig az (I) általános képletű vegyületté' — amely képletben az egyes szubsztituensek jelentése a fentiekkel egyezik — dehidratáljuk. A találmány szerinti eljárás további változata szerint a (III) általános képletű amidoészter — amely képletben az egyes szubsztituensek jelentése a fentiekkel egyezik — optikailag aktív izomerjeit kis mennyiségű ammónia és jelentős Rc

iOH felesleg jelenlétében racemizál-# juk, mimellett az ammónia és RE

\OH .mennyiségét úgy állítjuk be, hogy nyomnyi mennyi-5 ségű diamid képződésén keresztül a racemizálás lefolytatásához elegendő legyen. A találmány szerinti eljárás egyik előnyös kiviteli változata szerint az .a-metil-a-karbamoil-/H3,4-dialkoxifenil)-propionsav D-izomerjét kis 10 mennyiségű erős bázissal reagáltatjuk, így a propionsavészter D- és L-izomerjeiből álló racém keveréket képzünk, majd a racém keveréket dehidratáljuk, amikoris az a-cián-a-metil-/3-i(3,4-dialkoxif enü)-prop ionsav rövidszénláncú 15 alkilészterét nyerjük. Az utóbbi eljárásváltozatban kiindulóanyagként az a-metil-a-karbamoil-)3u(4-alkoxifenil)-propionsav D-izomerjét használjuk fel és így végeredményben az a-cián-a-metil-^(4-alkoxifenil)j

propionsav rövidszén-20 lánoú alkilészterét kapjuk. A találmány szerinti eljárás további célszerű kiviteli változata szerint az a~ciánj

a-metil-/J-(S^-dialkoxiifenilJ^propionsav D- és L-izomerjeiből álló racém keverék rezolválását úgy foly-25 tatjuk le, hogy a kiindulóanyagként használt ciánpropionsav oldatát legalább ekvimolekuláris mennyiségű brucinnal reagáltatjuk és így a D- és L-ciánpropiorisavak brucinsóinak diasztereoizomer sópárját képezzük, az L-ciánpropion-30 sav brueinsóját oldat formában elkülönítjük < és az oldatot savat tartalmazó rövidszénláncú alkanollal reagáltatjuk és így végeredményben az a-cián-a-metil-/S-(3,4-dialkoxifenil)-propionsav rövidszénláncú alkilészterének L-izomerjét nyer-35 jük. Ez utóbbi eljárás egyik változata szerint kiindulóanyagként az a-cián-ot-,metil-/H3,4-dialkoxifenii)-propionsav D-izomerjének brucinsóját alkalmazzuk kiindulóanyagként és a reakció következtében az a-cián-a-metil-/í~(3,4-di-40 alkoxifenil)-propionsav rövidszénláncú alkilészterének D- és L-izomerjeiből álló racém keveréket képzünk. A találmány szerint az a-metil-a-cian-ß-(3,4-45 -dirövidszénláncú alkoxifenil)-propionsavészter előállítása úgy történhet, hogy a megfelelő 3,4--dialkoxibenzilhalogenidet az a-ciánpropionsav valamely rövidszénláncú alkilészterével visszük reafkcióíba, így a-iciánHa-metil-/S-{3,4-dial!koxife-50 nil)-propionsav rövidszénláncú alkilészterét állítjuk elő, ezt az észtert valamely erős sav vizes oldatával hidrolizáljuk és így a D- és L-izomerekből álló megfelelő szabad sav racém keverékét nyerjük, a racém keveréket rezolváljuk, 55 az L-izomert kinyerjük, míg a D-izomert a gyártási folyamatba úgy vezetjük vissza, hogy (1) •a ciánpropionsav cián-csoportját karbamoil-csoporttá hidrolizáljuk, (2) a kapott amidot kis mennyiségű bázis (rendszerint erős bázis) se-60 gítségével racemizáljuk, (3) a képződött racemátot dehidratáljuk és így az a-cian-a-metil-ß-4(3,4-dialkoxifenil)-propionsav rövidszénláncú alkilészterének racém keverékét kapjuk. Másik előnyös kiviteli változat szerint a 4-alkoxi-ben-65 zilhalogenidet alkalmazzuk a megfelelő cián-2