154958. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piperidin-származékok, valamint ezekből gyógyászati készítmények előállítására
9 154958 10 12. példa: 13. példa: 3-trifluormietil-4-klór-jfenil-imagnéziiu/m'bro1 rnid-oldatot készítünk a szokásos módon 18 rész magnéziumból és 208 rész 3-trifluo!r-metil-4--iklór-^brómbenzolból 450 rész tetrahidrofuránfaan. Az oldatlnoz keverés közben cseppenkiní hozzáadjuk 83 rész l-<(etoxi-ka.rbonil)-4-oxo-piperidin 450 rész tetraihidroíuráinnal készített oldatát (exoterm reakció). A hozzáadás befejezése , után a reakcióelegyet további 6 órán át keverjük, és forraljuk visszlaffolyató, hűtő alatt. Éjjelen át tartó állás után a reakcióelegyet porított jéggel és jégecettel kezeljük, majd hozzáadunk 260 rész vizet. A szerves réteget elkülönítjük, szárítjuk, szűrjük és bepároljiuk. Az olajos .maradékot 1200 rész diizopropiléterben oldjuk. Ezt az. oldatot szűrjük. A szűredéket egymást követően mossuk híg kiáliumhidroxid-oldattál és vízzel, majd magnéziumszulfát fölött megszárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Az olajos maradék szobahőmérsékleten, állás» köziben megszilárdul. Szűrjük, benzol és petroléter keverékével elegyítjük,- ismét szűrjük, majd megszárítjuk. Ilyen módon l^(etoxi-kar'bon,il)-4-ihidroxi-4H(.3-trifluor^metil-4-kló:rfenil)-piperidint kapunk, 114—116 C° olvadásponttal. 315 rész l^(etoxi-karbonil)-4-(hidroxi-4-i(i3-trifluor-metil^-klórHfenil)-piperidin, 20 rész káliumlhídroxid, 160 rész 2-propanol & 5 rész víz elegyét 72 órán át keverjük és forraljuk visszáfolyatói hűtő alatt. Lehűlés után hozzáadunk 2150 rész vizet. A reakicióelegyet szűrjük, és a szűredéket bepároljuk. Az: olajos maradékot kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot szűrjük és bepároljuk. A maradékhoz düzoipropilétert adunk. Állás közben a tennék kicsapódik. Így 4Hhidroxi^H(3~trifluor^metiP4--klór-jfenil)-piperidint kapunk, 194>—ili35,5 C° olvadásponttal. 4 rész y-klór-4Hfluor^butirofenon, 4,5 rész 4-ihidroxi-4-i(3í-triffluo!rmietil-j 4i-lklórfen:il)Hpiiper.idin, 3,2 rész nátriumkarbönát és kevés faáliuimjodid-kristály elegyét 200 rész. 4-( metil-i2-pentanonban 72 órán át keverjük és forraljuk visszafolyató. hűtő alatt. Lehűlés után hozzáadunk 50 rész, vizet. A szerves réteget elkülönítjük, szűrjük és bepároljuk. Az olajos maradékot diizopropiléterben oldjuk, majd, gáz alakú hidrogénkloridot vezetünk az, oldatba. A kicsapódott terméket szűrjük, majd etanol és éter elegyéből átkristályosítjuk. Ilyen módon l-[3-(4-ifluornbenzoil)-propil]-4-hidroxi-4--{3-triflutoirmetil-4-klórHfenil)-pipeiridin-hidrokloridot kapurak, 203,15—"206 C° olvadásponttal.. 14. példa: 34 rész nátriumnitritet oldunk 430 rész tömény kénsaivibian, miközben jéglfürdőn hűtjük és erősen keverjük a rendszert. Az oldatihoz 3,4,5-tiriklór-anilm. jégecetes oldatát adjuk, amelyet úgy készítünk, hogy 82i rész amlin-származékot oldunk 990 rész, jegedéiben; a hozzáadás alatt az oldat hőmérsékletét 20 C°on vagy ennél alacsonyabb hőmérsékletien tartjuk. Ezután az egész rendszert, hozzáadjuk 70 rész rézl(I)-ibromidnak 1050 rész, 48%-os brámhidrogénsav-oldattal készített oldatához, és a reakcióelegyet további 30 percen át keverjük, majd szűrjük. A szűrőn levő maradékot egymást követően kétszer mossuk 48%-os brómhidrogónsav-oldattal, majd háromszor vízrzel. Ezután a maradékot éterben oldjuk. Az oldatot vízzel mossuk, ycsontszénniel forraljuk, szűrjük, megszárítjuk, ismét szűrjük és bepároljuk. Az olajos maradék, hűtéskor megszilárdul. A szilárd anyagot leszűrjük, majd 80 rész diizopropiléterből átkristályosítjuk. Ilyen módon 3,4.5-tr.iklór-brómbenzolt kapunk, 57,5— "59,15 C° olvadásponttal. A szokásos, módon 3:,4,5-triklór-fendl-m)agnéziumforoimid-oldiatot állítunk elő 7,5 rész magnéziumból és 80 rész 3,4,5-triklór-brómbenzolból 180 rész tetrahidrofuránfaan. Ehlhez az oldathoz keverés és visszafolyató hűtő alatt való forralás közben, cseppenikint hozzáadjuk 46 rész lj(etoxi-íkarbonil)-4~oxo-piperidin: 380 rész tetraihidrofuránnal készített oldatát, majd az egész reakcióelegyet további 6 órán át keverjük és forraljuk vissziafolyató hűtő alatt. Ezután a reakicióelegyet lehűtjük, és jégeoettel, valamint porított jéggel kezeljük. A szerves fázist elkülönítjük, szárítjuik, szűrjük és bepároljuk. A maradékot 2-propanollal összekeverjük, szűrjük és szárítjuk. Ilyen módon « Í-(etoxi-karboniil)-4-hidroxi-4-í(l3,,4,5-triklór-fenilj-piperidint kapunk, 173—177 C° olvadásponttal. i8 rész l-i(etoxi-ikáriboml)-4-hidroxi-4-(3,4,5-triklór-feniil)-pipe.ridin, 10 rész káliumlhidroxid, 80 rész 2 propanol és 1 rész víz elegyét 72 órán át keverjük és forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Lehűlés után, hozzáadunk 100 rész vizet. A reakicióelegyet egy ideig keverjük, majd szűrjük és, bepároljuk. A félig szilárd maradékot kloroformímal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepereljük. A szilárd maradékot 2-propanol és víz elegyéből átkiristályosítjuk. Ilyen módon 4-^hidroxi-4-i(3,4, 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4 rész ^-klór-butirofienon, 4,4 rész" 4-lhidroxi-4-,(3-metil-4-kló;rfenil)-piperidin, 3,12, rész, nátriumkarbonát, és kevés káliumjodid-ikristály 5 elegyét 200 rész 4-mjetiil-2-pentanonban 72 órán át keverjük és forraljuk vissziafolyató hűtő alatt. Lehűlés után hozzáadunk 150 rész vizet. A szerves, réteget elkülönítjük, megszárítjuk; szűrjük és bepároljuk. A szilárd maradékot io diizopropiléterrel keverjük, ismét szűrjük, majd etanol és víz, elegyéből átkristályosítjuk. Ilyen módon 1 ^(3 J benzóil-prepil) ^4-hidroxi-4-i(l3-met il-4-'klór-fenil)-piperidint kapunk, 141—142, C° olvadásponttal. 15 5
