154958. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piperidin-származékok, valamint ezekből gyógyászati készítmények előállítására

5 154958 6 -hidroxi-4-i(4-klór-fenil)-piperidin 560 rész vízmentes éterrel készített oldatát (exoterm reak-I ció). A hozzáadás befejezése után a reakcióeltegyet 8 órán át keverjük'és forraljuk visszafolyató hűtő alatt, majd jégfürdőn lehűtjük, és 8 rész ammóniumklorid 25 rész vízzel készített oldatával kezeljük. Az étert lehajtjuk. A maradékot 3 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt 400 rész vízben. Lehűlés után az elegyet kloroformban extraháljuk. Az extraktumot magnéziumszulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A szilárd maradékot kétszer átkristályosítjuk benzol és petroléter elegyéből, majd 2-propanolból. Ilyen módon l-[3-<(3,4^d:ifluor-benzoil)-propil]-4-hidroxi-4-(44dórfenil)-piperidint kapunk, 132,5—137 C° olvadásponttal. 3. példa: 4,4 rész 4-klór-4'-fluor-butirofenon, • 4,4 rész 4-ihidroxi-4j(3-klór-4-imetil-f eniil)Hpiperidin, 5,3 rész raátriumkarbonát és egy kevés káliumjodiid kristály 240 rész 4Hmetil-2-pentanonban készített elegyét 24 órán át keverjük és forraljuk vásszafolyató hűtő alatt. Ezután 4,4 rész 4-kló:r-4'-fluorHbutirofenon újabb részletét adjuk a reakcióelegylhez, és további 36 órán át keverjük és forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Ldhűlés után 200 rész vizet adunk a reakcióelegyíhez. A szerveís réteget elkülönítjük, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, szűrjük ós bepárcljufc. Az olajos mairadélkot 240 rész; éterben .oldjuk. Az oldatot leszűrjük, és a szűredákbe gáz alakú hidrogénkloridot vezetünk. A kicsapódott szilárd anyagot leszűrjük, és metanol és éter elegyéből átkristályosítijuk. Ilyen módon l^[3-i(4Hfluor-benzoíil)Hpropil]-4-[hidroxi-4-(3-4ilór-4^metil-fenil)HpÍ!peridm-hidrogérikloridot kapunk, 203—205 C° olvadásponttal. 4. példa: 3,4-dikiór-fenil-magnéziumbromid-oldatot készítünk, a szokásos módon 24 rész magnéziumból, 236 rész 3,4jdikló;r-brómbenzol|ból és 540 rész vízmentes tetralhidröf uránból indulva ki. Az így kapott oldathoz icseppenként hozzáadjuk 130 rész l-i(etoxi-karbonil)-4-oxo-piperidin 540 rósz vízimentes tetráhidrofuránnal készített 10 15 20 25 £0 35 40 45 50 55 60 2. példa: A szokásos módon 17 rész magnéziumból és 147 rész 2-klór-44iróm-fluGnból 270 rész tetrahidrof uránban 3-klór^4-metil-fenilmagnéziumbromid oldatot készítünk, amelyhez cseppenként hozzáadjuk 85 rész l-(etoxi-karbonil)-4--oxó-piperidin 630 rész tetrahidrofuránnal készített oldatát visszafolyatási hőmérsékleten. A hozzáadás befejezése után a rendszert tovább keverjük és visszafolyató hűtő alatt forraljuk 6 órán keresztül. Lehűlés után a reakcióelegyet porított jég és jégecet egymást követő hozzáadásával kezeljük. A szerves réteget elkülönítjük, kétszer mossuk káliumkarbonát oldattal, megszárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Az olajos maradék petroléterben való keverés közben lassan megszilárdul. A szilárd anyagot leszűrjük, majd kétszer átkristályosítjuk toluol és petroléter elegyéből. Ilyen módon l-(etoxi-karbonil)-4-hidroxi-J4-(:3-klór-4-jmetilfenil)-piperidint kapunk, 134,5—il'3B C° olvadásponttal.' 100 rész l-i(etoxi^karbonil)-4jhidroxi-'4-'(3-klór-4-metil-fenil)-piperidin, 40 rész káliumhidroxid és 320 rész 2-propanol elegyét 72 órán keverjük és forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Lehűlés után 200 rész vizet adunk hozzá keverés közben. Az oldószert lehajtjuk, és a maradékot kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot megszárítjuk, szűrjük és bepároljük. A maradékot éterben oldjuk, és gáz alakú hidrogénkloridot vezetünk az oldatba. A kicsapódott szilárd anyagot leszűrjük és acetonból átkristályosítjuk. Ilyen módon 4^hidroxi^(34dór-4-metil-ienil)jpiperidin-Jhidrokloridot kapunk, 168,5—169,5 C° olvadásponttal. A sónak alkáliával, így nátriumhidroxiddal való semlegesítése útján a megfelelő szabad bázishoz jutunk. i6,l rész y-klór-4-metoxi-foutirofenon, 4,4 nesz 2o 44hidroxi^4H(3^klór-4^metil-'fenil)-pipeirJidin, 3,2 rész nátriumkarbonát és kevés fcáliunijoidid kristály 200 rész 4-metiln2Hpentanonnal készített elegyét; GO órán át keverjük és forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Lehűlés után 200 rész 2g vizet adunk hozzá. A szerves réteget elkülönítjük, káliumkarbonát fölött szárítjuk, szűrjük és betöményítjük. A félig szilárd maradékot éterben oldjuk. Az oldatot szűrjük, és a szűredékbe gáz alakú hidrogéníkloiudot veze-20 tünk. A kicsapódott szilárd anyagot leszűrjük, és metanol és éter elegyéből átkristályosítjuk. Ilyen módon l-n[;3-i(4jmetoxi-benzoil)-propil]-4-^hidroxi-4^C34clór-4Hm!etilHfenü)-piper:idinr4hid;rot4 kloridot kapunk, 219,6—i22S C° olvadáspont-35 taL 5. példa: 40 4 rész 44dór-butirofenon, 4,4 rész 4-Jhidroxi-4-i(í3i-iklór-4-mjetil-ífenil)Hpiperidin, 3,2 rész nátriuimkarbonát és kevés káliumijodid kristály 200 rész 4-tmetiH2wpentianannal készített elegyét 60 órán át keverjük és forraljuk vissza-45 folyató hűtő alatt. Lehűlés után hozzáadunk •200 rész vizet. A szerves réteget elkülönítjük, káliumkarbonát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Az olajos maradékot 4O0 rész éterben oldjuk. Ezt az oldatot szűrjük, és gáz 50 alakú hidrogénkloridot vezetünk a szűredékbe. A kicsapódott sót. leszűrjük és metanol és éter elegyéből átkristályosítjuk. Ilyen módon il-i(3^benzoil-Tpropil)-^4-fliidroxi-4-'(3-klór-4-^metil-fenil)-piperidin-hadrogénklo!rÍ!dot kapunk, 55 202,5—204 C° olvadásponttal. 6- példa: 3