154949. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ariloxi-ecetsavamid származékok előállítására
154949 oxilcsoportot nem tartalmazó oldószerekben kell dolgozni. Ilyen oldószerek pl. a szénhidrogének, így a benzol, a toluol és a xilol, vagy a rövidszénláncú alifás karibonsavaniidok, pl. a dimetilfor maimid. A kiindulási anyagként felhasznált II. általános képletű vegyületek pl. olyanok lehetnek, melyekben X, Rx és R 2 helyettesítők az I. képlettel kapcsolatban megadott meghatározással azonosak. Ezeket a kiindulási anyagokat példának okáért úgy állíthatjuk elő, ha 4-hidroxi-3--alkoxi-benzil-alkoholt, 2-(44iidroxi-3-alkoxi-fenil)-íl-etanol, 3-i(4-<hidraxi-3-alkoxi--tfenil)-l-propanol vagy 3^4^hidroxi-i3-jalkoxi-ienil)-2-propén-l-ol származékokat p-toluolszulfonsav jelenlétében rövidszénláncú alifás karbonsavakkal reagáltatunk. A másik reakciókomponensre, vagyis a III. általános képletű hidroxil-vegyületek reakcióképes észtereire példaképpen a következőket említjük: klórecetsav-dimetilamid, -dietilamid, -pirrolidid, •jpiperidid, -hexametilénimid és -morfolid, továbbá a glikolsav-dimetilamid, -dietilamid, -pirrolidid, -ipiperidid, -hexametilénimid és morfolid metánszulfonsavas- és p-toluolszulfonsavas észtereit. Találmányunk egy másik változata értelmében úgy járunk el, hogy valamely IV. általános képletű vegyületet, — e képletben X, RÍ és R2 jelentése az I. képlet szerinti — vagy ennek valamely reakcióképes funkcionális származékát az V. általános képletnek megfelelő aminnal reagáltatunk — ebben a képletben R3 és R á jelentése ugyancsak az I. képlet szerinti. A IV. általános képletű szabad karbonsavakat előnyösen vízlehásítószerek jelenlétében és inert oldószerben reagáltatjuk. Vízlehasítószerként alkalmasak pl. a karbodiimidek, így a diciklohexil- vagy a di-p-tolilkarbódiimid, továbbá NjN'-kaíboml-di-imidazol, inert oldószerként pedig szénhidrogének, pl. benzol vagy toluol, klórozott szénhidrogének, pl. kloroform, metilénklorid vagy széntetraklorid és éterjellegű oldószerek pl. dioxán vagy tetrahidrof urán alkalmasak. A IV. általános képletű vegyületek alkalmas reakcióképes funkcionális származékai, melyeket a szabad karbonsavak helyett alkalmazhatunk, pl. a következők: halogenidek, különösen kloridok, észterek, különösen rövidszénláncú al~ kilészterek, vagy a fenilészter, valamint anhidridek. Ezeket a vegyületeket előnyös módon inert oldószerben reagáltatjuk. Megfelelő oldószerek pl. a szénhidrogének, így a benzol vagy a toluol, illetve éterjellegű oldószerek, mint pl. éter, dioxán vagy tetrahidrofurán. • A IV. általános képletű kiindulási anyagok pl. olyan vegyületek lehetnek, melyekben az X, Rt és R 2 helyettesítők az I. általános képiétihez megadott meghatározásokkal azonosak. Az ilyen kiindulási anyagokat pl. úgy állíthatjuk elő, hogy az első eljárásváltozatnál szereplő IL általános képletű vegyületeket (ezek előállítását már leírtuk) nátriumetilát jelenlétében klórecetsavval reagáltatva 4-i hidroximetil-, 4-(2--'hidroxietil)-, 4-! (34ndrqxi-propil)-, vagy 4H(3-~hidroxi-2-propenil)-J2-alkoxi-fenoxiecetsavvá alakítjuk át, majd ezeket p-toluolszulfonsav 5 jelenlétében rövidszénláncú alifás karbonsavakkal észterezzük. Miként azt már korábban is említettük, az új vegyületeket előnyös .módon intravénásán alkalmazzuk. Az injekciós oldatok célszerűen 1—5% 10 hatóanyagot, vizet, továbbá oldásközvetítőt vagy emulgátort tartalmaznak. Oldásközvetítőként, vagy emulgátorként pl. a következő vegyületeket alkalmazhatjuk: propilénglikol, nátriumbenzoát vagy valamely hidroxibenzoesav nát-15 riumsója, az epesavak vízoldhatp sói: pl. nát- j riumdehidrokólát, morfolin-dezoxikólát, etanol-aminkólát, a-naftilecetsav nátriumsója vagy szerves bázisokkal pl. morfolinnal és dietanolaminnal képezett sói, továbbá hisztamin- és pi-20 rogénmentes inozitfoszfatid- és olaj szegény lecitin-származékok, adott esetben a magasabb zsírsavak parciális gliceridjeivel, mint amilyen pl. ^ a mono- vagy a diolein és/vagy ezek polioxietilén-származékai. 25 Különösen alkalmasak azok a diszperziók, melyek 1—5% hatóanyagot, 10—2Í5% főképp 15—20% ricinolsav vagy ricinolsav-glicerid polioxietilén származékot, így pl. Cremophor EL(i? > 30 néven kereskedelmi forgalomban levő készítményt, 5—15%, főképp kb. 10% propilénglikolt, 1—5%, főképp kb. 2,5% poli-(N-vinil-2-pirrolidon)-t pl. a Kollidon 25<R> nevű 20 000—25 000 közepes molekulasúlyú kereskedelmi forgalom-35 ban levő terméket és adott esetben legfeljebb kb. 1,5% glükózt tartalmaznak. Egy ilyen diszperziót pl. a következőképpen állíthatunk elő: a) 2,5 g 2-metoxi-4-(3-acetoxi-propil)-fenoxi-40 ecétsav-dietilamidot 15,0 g Cremophor EL<R > (fajsúly 1,050—1,070 25 C°-on, viszkozitás 550— 850 eP 25 C°-on, elszappanosítási szám 56—66, savszám 57—80, előállítója a BASF, Ludwigshafen) és 10,0 g propilénglikol elegyében enyhe 45 melegítés közben feloldunk. 2, ! 5 g Kollidon 25<Ä>-t (biológiailag megvizsgált poli-!(N-viml-2--pirrolidon) és 1,5 g glükózt 60 g desztillált vízben oldunk. A két oldatot elegyítjük és desztillált vízzel 100 ml térfogatra kiegészítjük. G4-50 es üvegszűrőn keresztül történő szűrés után az oldatot 5 vagy 10 ml-es színtelen ampullákba töltjük, majd autoklávban 120 C°-on 1 atü nyomáson 20 percig sterilizáljuk. Az így előállított oldat ml-ként 25 mg hatóanyagot tartalmaz. b) Ugyanennyi hatóanyagot tartalmazó oldatot állíthatunk elő 15,0 g propilénglikol és 5,0 g Kollidon 25(R> alkalmazásával a glükózt elhagyva, míg a többi komponens mennyisége azonos marad. A- következő példákban közelebbről megmagyarázzuk az I. általános képletű új vegyületek, valamint az eddig le nem írt közbenső termékek előállítását, anélkül azonban, hogy azzal talál-65 mányunkat bármilyen módon korlátoznánk. A 55 60 2
