154938. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzodiazepin-származékok előállítására
9 154938 10 117 g 4252 CB jelű vegyület 450: ml etiPacetáttal készített oldatát visszafolyó hűtő alatt forraljuk csapadék megjelenéséig. Ezután a visszafolyó hűtő alatt való forralást mindaddig folytatjuk, amíg nátrium-jodid acetonos oldatával negatív reakciót nem kapunk. Lehűlés után az elkülönült szilárd anyagot leszűrjük. 76 g színtelen kristályt kapunk, 1:94—ílflS C° olvadásponttal (bomlással). Az anyalúg betöményítése útján egy további kristályadagot nyerünk (14 g); op. = 194—195 C° (bomlással). A teljes kitermelés 77%- Etil-acetátból végzett átkristályosítással az olvadáspont 196—197 C°-ra növekszik. 5. példa: V-Klór-S-iíl-klór-ciklopenti^-S-oxo-a^S-dihidro-lH-benzQ(f)-l,4-diazepin (4418 CB jelű vegyület). Az 1A. példában ismertetett módon kezelünk 31,5 g 7-klór-5~ciklopentil-2-oxo-2,3-dihidrcHlH-benzoi(if)Jl,4^diazepint 480 ml metilén-kloridban 240 ml 45 klorometrikus0 -os nátrium-hipoklorit-oldattal. A kapott olajszerű terméket felvesszük izopropil-éterrel, majd visszafolyó hűtő alatt forraljuk mindaddig, amíg nátrium-jodid acetonos oldatával negatív reakciót nem kapunk. Hűlés után az elkülönült színtelen kristályokat szűrjük. 25 g anyagot kapunk 70%-os kitermeléssel; op. = 191 C° (bomlással). 6. példa: 7-Nitro-5-(l-klór-ciklohexil)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-lbenzo!(f)-íl,4-diazepin (4427 CB jelű vegyület). Mindenben az 5. példa szerinti módon járunk el, azonban a 7-klór-5-ciklopentil^2^oxo-2,3-dihidro-!lH-l benzo(f)-l,4-diiazepint sztöidhiometrikus mennyiségű 7-nitro-5^ciklohexil-2-oxo^2,3-dihidro^lH-jbenzoi(f)-l,4-diazepinnel helyettesítjük. 87%-os hozammal sárgás kristályokat kapunk; op. = 247 C° (xilol). 7. példa: 7-Klór-5-(l-klór-etil!)-2-oxo-2,3^dihidro-JlH-benzo(f)^l,4-diazepin (4419 CB jelű vegyület). A) Nátrium-hipokloritos módszer. Mindenben az 5. példa szerinti módon járunk el, azonban a 7-klórn5^ciklopentil^2-oxo-2,3--dilhi dro-il H-ibenzo-i(f )-l ,4-diazepint ekvivalens mennyiségű 7-4dór-5-etil-J 2^oxo-!2,3 j dihidro-j lH-benzo(f)^l,4^diazepinnel helyettesítjük. 20%j os hozammal sárgás kristályokat kapunk, amelyek etil-acetátból végzett átkristályosítás után 197 C°-on olvadnak (bomlással). B) Terabutil-hipokloritos módszer. 2,35 g 7-klór-5-etil-2^xo-2,3-dihidro-lH-benzo(f)-l,4-diazepin 20 ml metilén-kloriddal készí-5 tett szuszpenzióját egy órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük 1,2 g tere.butil-hipoklorittal. A szilárd anyag gyorsan feloldódik, majd néhány perc eltelte után színtelen szilárd anyag kezd kicsapódni. A rendszert 30 C° alatti 10 hőmérsékleten vákuumban szárazra pároljuk, és a maradékot etil-acetátból átkristályosítjuk. 1,6 g sárgás kristályt kapunk 61%-os hozammal; op. = 197 C° (bomlással). 15 8. példa: 7-Klór-5-(l-klór-butil)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-benzo(f)-:l,4-diazepin (4420 CB jelű vegyület). 20 A) Nátrium-hipokloritos módszer. Mindenben az 5. példa szerinti módon járunk el, azonban a 7-klór-5-ciklopentil-2-oxo-2,3-dihidro-lH-benzo(f)-l,4-diazepint ekvimolekulá-25 ris mennyiségű 7-klór4>43Űtil-2-oxo-2,3-dihidro-l.H-benzQ(f)-l,4-diazepinnel helyettesítjük. Á -" klóratom áthelyezéséhez az izopropil-étert azonos térfogatú etil-acetáttal helyettesítjük. A 128—42© C°-on bomlással olvadó (izopropiléter) 30 színtelen kristályokat 67%-os kitermeléssel kapjuk. B) Terabutil-hipokloritos módszer. 35 Mindenben a 7B. példa szerinti módon járunk el, azonban a 7-klór-5-etil^2-oxó^2,3-dihidro-iH-benzo(f)^l ,4-diazepint ekvimolekulárits mennyiségű 7-klórJ5-butil-)2-oxo-2,3-dihidro-4H-lbenzo(f)-l,4^diázepinnel helyettesítjük. 81%-os 40 hozammal színtelen kristályokat kapunk; op. = 128—129 C° (izopropil-éter). 9. példa: 45 7-klór-45^(il-klór-l-metil-propil)-2-oxo-2,3--dihidro^lH-benzo(f)jl,4-diazepin (4421 CB jelű vegyület). Az IB. példa szerinti eljárásnak megfelelő 50 módon kezeljük a 7-klór-j5^(l-metil-propil)^2--oxo-2i,3-dihidroHlH-)benzo(íf)-l ,4^diazepint tercbutil-hipoklorittal. Az olajos maradékot felveszszük 8 térfogat izopropil-éterrel, majd a reakclóelegyet 30 percen át visszafolyó hűtő alatt 55 melegítjük. Az oldószert vákuumban lehajtjuk, és a maradékot éterből átkristályosítjuk. A színtelen kristályokat 50'%-os kitermeléssel kapjuk; op.=141 C°. 10. példa: 1,7-Diklór^5-<l-Wór-ciklohexil)-2•«)xo-2,3--dmidrcHlH-benzQ(!f)-•]l,4-diazepin (4265 CB jelű 65 vegyület). 5
