154934. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alfa-aminofenilacetamido-penicillánsav gyártásához, enamino-alfa-aminofenilecetsavtercier aminsó és abból vegyes anhidrid előállítására
154934 löiűtését a szokásos magas vákuumban, alacsony .hőmérsékleten történő bepár lássál végzi, amikoris vagy kristályos vagy amorf alakban nyeri az Ampicillint. A kinyert menynyiségről, annak fizikai-, kémiai- és mikro- 5 biológiai tulajdonságairól nem tesz említést. A 9612 719 sz. angol szabadalomban leírt eljárás a 6-arninopenicillánsav acilezésére D(-)a-aminofenilecetsavkloridklóAidrátot alkalmaz, ez utóbbit 36-^szoros térfogat száraz széntetra- 10 kloridban, foszforpentakloriddal nyeri 82%-os anyagkihasználással. Ügy gondoljuk, hogy nem kell külön rámutatnunk, hogy ezen eljárás üzemszerű megvalósítása milyen nehézségékkel jár. A fent idézett szabadalom a továb- 15 biakban egy táblázatot tartalmaz, melyben a különböző kísérleti körülmények, mint a koncentráció, a hőmérséklet és az alkalmazott fenilaminoeeetsavklprid-klórhidrát mennyiségének változtatásával az elért eredményeket 20 regisztrálja. A legjobb eredményt (75%) akkor kaptak, ' amikor 1%-os 6-aminopenicillánsav oldatot acileztek 1,5 mól klorid-klórhidráttal. A termelést nem a kipreparált Ampicillinben mérték, hanem biológiai úton hatá- 25 rozták meg. A termék nyerése további műveleteket igényel, melyek tekintélyes veszteséggel és költséges anyagrafordítással (mint pl. a szultfoborostyánkősav foisz[i(a-etil-ihexil)-észter-Na-metilizobutilketonos oldatával történő so extrakeió] járnak. Tehát az eljárás igen költséges és iparilag nehezen megvalósítható. A Chemische Berichte 96. évfolyamának 789. oldalán (1965.) szintézis van leírva az Am- 35 piciilin előállítására. A szerzők az aminocsoport megvédésére /?~dikarbonil vegyületeket használnak. Biológiailag hatásos Ampicillint csak az acetecetészter, ill., az acetecetészter o-metoxianilidjének alkalmazásával tudtak . 40 előállítani. . E dolgozatban N-[l-metil-2-etoxikarbo,nil-JVÍnil]-DH(-)a-jaminofenileoetsav-káliu!msó hemihidrátját állítja elő 81,5%-os termeléssel. A metanolos kálilúgban előírt forralás, mely csak 10 percig tarthat, az üzemi meg- 45 valósítást igen megnehezíti, viszont hosszabb idejű forralás a termék részleges racemizálá7 sával jár. Ebből a káliumsóból kb. 20-szoros térfogatú fémnátriumról desztillált tetrahidrofuránban pivalinsavkloriddal —12 C°-on ve- 50 gyes anihidridet készít, majd ehhez hozzáadja ugyancsak —12°-on kb. 10-szeres térfogatú száraz kloroformban az 1 mól 6-iaminopenicillánsavat, melynek oldásához 1 mól+'30: % felesleg trietilamint használ. (Itt megjegyezzük, 55 hogy a megadott módon dolgozva az alkalmazott 6-aminopenicillánsavnak kb. 60'%-a oldatlanul marad, a 6-aminopenicillánsav oldásához adott koncentrációban ,1 mól-ra legalább 2 mól trietilamin szükséges.) A reak- 60 cióelegyet 12 órán át 4 C°-on tartja, majd szűrés után beszűkíti és a kapott sárga színű olajat a bevitt 6-aiminopenicillánsavra számítva kb. 22HSzeres térfogatú, 3%-os nátriumbikarbonát oldatban felveszi, az oldatot (pH = g5 = 7,i6) 75 perc alatt normál sósavval pH = = '2,7-re állítja, utána kiéterezi, majd nátriumbikarhonát oldattal a pH-t 5-re állítja és az így nyert híg oldatot vákuumban rotációs bepárlólban kb. 30 ml-re bépárolja, és 5,04 6-aminopenicillánsavból kiinduló példájában • a vár Ampicillinnék 27%-át kitevő menynyiségét tűs kristályok alakjájaan különíti el, melynek bomláspontja 187—190 C°-on van. Az anyalúg további bepárlásával még 50% — közlés szerint kevésbé tiszta — terméket kap. Tisztítás céljából a terméket vizes sósavval pH 2-nél feloldja, majd nátriumkarbonát oldattal pH 5-nél ismét kicsapja. Az így nyert készítmény bomláspontja 199—202 C°, {a)20 D = — -(-2i83,l C°. Elemzéssel 5 mól kristályvíztartalomra mutat, mely az instabil alakja az Ampicillinnék. A közlemény nem említi, hogy .milyen veszteséggel .járt az átcsapással Való tisztítás. Feltehetően rossz termelést kapott, mert ha a műveletet 201—203 C°-on olvadó tiszta termékkel a leggondosabban hajtjuk végre, a veszteség 15—25'%. Tehát a megadott 60, ül. 77,5%-os anyagkihasználás igen optimista értékelés. Jelen találmányunk tárgya eljárás a-amino-ifeni'laoetamidopenicillánsav gyártásához védett enamino-amino-fenilecetsavsó és abból vegyes anhidrid előállítására, oly módon, hogy N-)(l-metil-2^etoxi-(karboníil-viml)-a-aminafenil-ecétsavból tercier aminokkal sót, majd e sóból 2-etíl-butánsavkloriddal vegyes anhidridet képezünk.. A találmányunk szerinti eljárás első lépéséként az N-(l-metil-2-etoxi-karbonil-vinil)-a^amino-tfenilecetsav új tercier aminsóit állítjuk elő. Az eddig ismert alkáli sók technológiai szempontból több hátrányos tulajdonsággal rendelkeztek. Legfőbb hátrányuk, hogy a vegyes anihidrid képzéshez izolált állapotban való előállításúik szükséges, az izolált alkáli sók pedig labilisak, higroszkóposak, ami technológiai szempontból nehézkessé teszi kezelésüket. Előállításuk és izolálásuk csak többszörös bepárlással, több generációban sikerült megfelelő termeléssel. Különösen jelentős a tercier amin-sók szerepe optikailag aktív termékek előállítása esetén, amikor biztosítják a racemizálódás elkerülhetőségét. A bevitt optikailag aktív aminofenilecetsav racemizálódása nem következik be és a sókból az optikailag aktív sav savas kezeléssel közel kvantitatív mennyiségben változatlan forgatással nyerhető. Az a-amino-'fenil-eoetsav enamin származékainak előállítása a-amino-fenil-ecetsavból alkoholos, előnyösen metanolos oldatban, 1,5—2 mól tercier aminnal való forralással, 1—1,1 mól acetecetészter jelenlétében történhet. Előnyös, ha a reakció folyamán keletkezett vizet benzollal vagy toluollal azeötrop formában eltávolítjuk. •A tercier bázis lehet trialkilamin (mint pld. trietilamin, tributilamin) továbbá N-alMl-pi-2
