154934. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alfa-aminofenilacetamido-penicillánsav gyártásához, enamino-alfa-aminofenilecetsavtercier aminsó és abból vegyes anhidrid előállítására
I 154934 6 peridin stb. Különösen előnyösnek bizonyult az N-etil-piperidin alkalmazása, mellyel elő^ állított enaimin-só jól kristályosodó, hosszú ideig bomlás nélkül tárolható, jól definiált vegyület. 5 A találmányunk szerinti eljárás második lépése az új enamin sóból 2-etil-butánsavkloriddal vegyes anhidrid képzése. A vegyes anhidrid képzését az enamin sóból előnyösen —10 C° körüli hőmérsékleten io hajtjuk végre. Ily módon a reakció mintegy 30 percen belül végbemegy. A vegyes anhidrid a reakicióelegyből való izolálás nélkül közvetlenül alkalmas 6-aminoHpenicillánsav acilezésrére. A védőcsoport eltávolí- 15 tása után a kiindulási 6^amino-penieillánsavra számítva 60i% körüli termeléssel kapjuk a 203 C°-on bomlás közben olvadó D-Ampicillmtrihidrátot, mely a Federal Register 28, 12.267 (1963) és az 1965 V. 25-i kiegészítésében leírt 20 vizsgálati követelményeknek minden további tisztítás nélkül megfelel. Eljárásunk részletes foganatosítását a példákban ismertetjük. 25 Példák: 1. 151 g D^(—)-fenilglicin [:(a)20 D = —161 C", c = l,l n-HCl] 1400 ml metanol, 168 g N-etil- 30 . piperidin és 135 g acetecetésztert visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 órán át forrón keverünk. Az oldathoz 500 ml benzolt adunk és vákuumban kb. 1 literre bepároljuk. Az elegyhez még 1 liter benzolt adunk és azt kb. 740 g-ra pá- 35 roljiuk be. Az elegyből az enaminsó színtelen kristályos lapokban válik ki. A kiválást 2 liter petroléter hozzáadásával teljessé tesszük. Néhány órai állás után szűrünk, majd 3x250 ml petroléterrel mossuk a terméket és 40—50 C°- 40 on vákuumban súlyállandóságig szárítjuk. A termék 368,5 g N^(-l-metil-2-etoxikarbonil-vinil)^D-i(:—)^a-aminofenil-eoetsav^N-etilpiperidinsó (98%). Op.: 107—109 C° (bomlás), t(a)2° D •= + 172 C2 , c — 2 metanol]. 45 2. 151 g DH(—)Hfenilghcin [(aj2 <> D = -458 C°, c = 1,1 n-(HCl)], 3 liter metanol, 145 g acetecetészter és 202 g trietilamin keverékét 2 órán át visszafolyató hűtő alatt keverünk. A kapott tiszta oldatot csökkentett nyomáson nagyrészt metanolmentesre pároljuk, majd a sűrű olajról még 2x250 ml toluolt' desztillálunk le. A nyert halványsárga színű sűrű olaj, melyet magas vákuumban 30 C°-on súlyállandóságig szívatunk, 1—H3 napi állás után kristályosan bedérmed. A termék 364 g N^(4-imetil-2-<etoxikarbonil-vinil)-DHa-amino^fenilecetsav^trietilaminsó. 3. 37,6 g N^(l-metiP2-etoxikarbonil-vinil)-D-(—^a-aminöfenilecetsav-N-etUpiperidinsához [(«) 20,, >+ 172 C° 2-metanol] 180 ml absz. acetont adunk, majd erős keverés közben —30 C°-on 13,45 g 2-etil-butánsavklor'idot csepegtetünk hozzá. A savklorid beöblítéséhez 20 ml acetont használunk. A sűrű kristálypópet képező reakcióelegyet fél órán át (—10)—(—8) C°-on, keverjük, majd —50 C°-ra hűtjük. A reakciófceyerék N-l-metil-Sr-etoxikarbonil-Jvinil-(~D)—í(ia^aminofen£ecetsav)-3-etilbutánsarv vegyes anhidridet tartalmaz. Ez a vegyes anhidrid oldatban közvetlenül alkalmas! 21,6 g 6-amino-penicillánsavból készült só acilezésére, miáltal 24,4 g Ampicillint nyerünk, mely 203 C°-on ,bomlás közben olvad, belőle 0,01 g a szokásos jodometrikus meghatározással 21,4 ml 0,01 n jódot fogyaszt («)20 D, (c = 1; 0,1 n-sósavban) + 230—234°. 60 C°-on, 5 Hgmm-nél, 3 órai szárítással a súlyveszteség 12,8%. A Federal Register kiegészítésében megadott módszer szerint az amintitrálás 101,8% trihidrátra számítva és a savtitrálás 101,3%. A készítmény hamutartalma 0,2%. Termelés 60,4%. Az anyalúgban a fent említett jodometrikus titrálással, ill. biológiai meghatározással még 8 g Ampicillin mutatható ki. Szabadalmi igénypont: Eljárás, a-amino-fenÜacetamido-penicillánsav gyártásához, enamino-a-amino-fenilecetsav-só és abból vegyes anhidrid előállítására, azzal jellemezve, hogy N-(l-metil-2-etoxikarbonil-vÍ!nil)-a-amino^fenilecetsavból tercier aminokkal sót, majd e sóból 2-etikbutánsavkloriddal vegyes anhidridet képezünk. -1 rajz, 1 képlet A kiadásért felel: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója. 6807652. Zrínyi (T) Nyomda, Budapest V., Balassi Bálint utca 21—23. 3
