154895. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazol-származékok előállítására
154895 8 acetamid reakciójával is előállíthatók (mely képletben X, A, R3 és R 4 jelentése a fent megadott). A (II) képletű 2-nitro-imidazolok (Ilid) vagy (lile) képletű vegyületekkel történő reakciója- 5 nál előnyösen a 2-nitro-imidazolok alkálifémsó- • ját alkalmazzuk. Az alkálifémsók célszerűen oly módon állíthatók elő, hogy 2-nitro4midazolt valamely kis szénatomszámú alkálialkoholátban (pl. nátriumimetilát, káliumetilát, stb.) ol- 10 dunk. Eljárhatunk oly módon is, hogy a (II) képletű 2-nitro-imidazol valamely nitrogéntartalmú bázissal képezett sóját (pl. ammóniumsóját) alkalmazzuk. A reakciót célszerűen inert szerves oldószer jelenlétében hajtjuk végre. 15 E célra pl. az alábbi oldószerek alkalmazhatók: N,N-dimetilformaimid, N,N-dimetilaeetamid, dimetilszulfoxid, kis szénatomszániú aikanolok (pl. metanol, etanol, stb.), szénhidrogének (pl. toluol, stb.); különösen (lile) képletű vegyüle- 2 0 tek reagáltatása esetén vizes közeget alkalmazhatunk. Amennyiben a reakciópartnerek valamelyike folyékony halmazállapotú, a reakció oldószer hozzáadása nélkül is elvégezhető. A reakciót célszerűen magasabb hőmérsékleten, kü- 2 s lönösen kib. 70 C° és kb. 160 C° között hajthatjuk végre. Az (I) általános képletű észter és az amin reakcióját célszerűen inert szerves oldószer (pl. alkoholok, mint metanol, etanol, stb.) jelenlété- „„ ben végezhetjük el. A reakció során (I) képletű amidok képződnek. Amennyiben a felhasznált amin folyékony halmazállapotú, célszerűen az oldószer szerepét is betöltheti. A reakciót célszerűen szobahőmérsékleten hajtjuk végre, ,e azonban magasabb vagy alacsonyabb hőmérsékleten is dolgozhatunk. Különösen előnyösen járhatunk el oly módon, hogy a reakciót kb. 0 C° és kb. 50 C° közötti hőmérsékleten végezzük el. 40 Bizonyos (I) képletű vegyületek (melyekben A adott esetben monoíhidroxi-helyettesített polimetilén-esoportot képvisel) valamely (II) képletű 2-nitro-imidazol és (IV) képletű vegyület reakciójával is előállíthatók (mely képletben 45 B jelentése a fent megadott és t jelentése 0—4-ig terjedő egész szám). A reakciót előnyösen kis mennyiségű bázikus katalizátor (pl. káliumkarbonát) jelenlétében 5 Q végezzük el. Eljárhatunk azonban oly módon is, hogy a kiindulási anyagként felhasznált 2--nitro-imidazol pl. nátriumsóját alkalmazzuk inert oldószerben (pl. valamely alkanolban, mint etanolban). Amennyiben a (IV) képletű vegyü- 55 let folyadék, a reakciót annak feleslegében bajthatjuk végre. A hőmérséklet nem döntő jelentőségű tényező, azonban előnyösen magasabb hőmérsékleten, azaz kb. szobahőmérséklet és a reakcióelegy refluxálási hőmérséklete kö- 60 zötti hőfokon, különösen előnyösen kb. 60 C° és kb. 130 C° közötti hőmérsékleten dolgozhatunk. A bázikus (I) általános képletű vegyületek gyógyásza tilag alkalmas savakkal (pl. hidrogén- 65 hakogenidek, kénsav, foszforsav, stb.; szerves savak pl. ecetsav, citromsav, borkősav, stb.) való reagáltatással savakkal képezett addíciós sóikká alakíthatók. Az (I) általános képletű vegyületek és a bázikus (I) képletű vegyületek gyógyászatilag alkalmas savakkal képezett addíciós sói baktériumok, patogén élesztők és protozoáik ellen hatásosak és ezért pl. Triehomonak (pl. T. vaginalis, T. foetus, stb.), Histomonak (pl. H. malegradis, stb.), Trypanosomák (pl. T. cruzi, T. rhodesiense, T. congolense, stb.) által előidézett fertőzések kezelésére alkalmazhatók. Az (I) képletű vegyületek különösen előnyös képviselői az alábbi származékok: NHbenzil-2-nitro-l-imidazolacetamid, N-jmetil-5-)(2-nitro-l-imidazol)-valeramid, N^(2-aminoetil)-2-nitro-l-imidazolacetamid, N-izopropil-4^(2^nitro-l-imidazol)-butiramid, N-izobutil-!3-i(2-nitro^l-imidazol)-laktamid, és N-:benzil-! 6-'(i2-nitroJl-imidazol)4kaproaímid. Az (I) általános képletű vegyületek és sóik a gyógyászatban a hatóanyagot és enterális (pl. orális, perkutáns vagy parenterales) alkalmazásra megfelelő szerves vagy szervetlen, inert gyógyászati hordozóanyagokat tartalmazó készítmények alakjában nyerhetnek alkalmazást. Hordozóanyagként pl. víz, zselatin, tejcukor-, keményítő, magnéziumsztearát, talkum, növényi olajok, gumi arabicum, polialkilénglákolok, vazelin, stb. alkalmazhatók. A készítmények szilárd (pl. tabletta, drazsé, kúp, kapszula), félszilárd (pl. kenőcs) vagy folyékony (pl. oldatok, szuszpenziók vagy emulziók) formában készíthetők ki. A készítmények adott esetben sterilezhetők és/vagy segédanyagokat (pl. konzerváló, stabilizáló-, nedvesítő- vagy emulgeálószerek, az ozmózisnyomás változását előidéző sók, pufferek) és/vagy más, gyógyászati szempontból értékes anyagokat is tartalmazhatnak. A fenti gyógyászati készítmények pl. orálisan, parenterálisan vagy külsőleg alkalmazhatók. Orális felhasználás esetén pl. kb. 20—200 mg/kg dózisokat alkalmazunk, az adagolás mértéke általában a felhasználás módjától és az egyéni adottságoktól függ. Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük, anélkül, hogy találmányunkat a példákra • korlátoznánk. 1. példa: 10,0 g 2-nitro-imidazol-ecetsavas metilésztert 50 ml absz. metanolban feliszapolunk és keverés közben 10,0 ml (10,0 g) 2-aminoetanollal elegyítünk. A szilárd anyag kb. 10 perec múlva teljesen feloldódik. 15 perc múlva további szilárd anyag fokozatosan kiválik. Az elegyet szobahőmérsékleten 18 órán át állni hagyjuk és hűtőszekrényben 7 órán át lehűtjük. A kiváló szilárd anyagot szűrjük, 2X10 ml absz.metanollal mossuk és szárítjuk. A terméket 95 ml forró 4
