154876. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 10-(2'-dimetilamino-2'-metil-etil-1')-9,9-dioxo-fentiazin előállítására

3 154876 i fel gyógyászati célokra, minthogy az elegy alkotórészeinek különböző hatásossága és az izomérek mennyiségi arányának bizonytalan . volta kizárja a megbízható minőségi ellenőrzést. A találmány célkitűzése oly eljárás kidolgo- 5 zása volt, amely lehetővé teszi tiszta, a (II) képletű izomértől mentes (I) képletű vegyület kinyerését az ilyen izomérelegyekből; ezáltal a találmány lehetővé teszi az (I) képletű vegyület közvetlenül a 2-dimetilamino-l-klórpropán di- 10 oxo-fentiazinnal való kondenzációja útján történő előállítását, a prometazin oxidációján alapuló bonyolult, soklépéses szintézis-út elkerülésével. Azt találtuk, hogy a 9,9-dioxo-fentiazin 2-di- 15 metilamino-1-klórpropánnal való kondenzációja útján kapott báziselegy, amely 10r(2'-dimetilamino^'-metil-etil-l^-Q^-dioxo-fentiazinból és 10-(2'-dimetüamino-l^metil-etil-l')-9,9-dioxo-fentiazinból áll, ásványi savakkal vagy szerves 20 savakkal képezett sókká alakítás esetén, e sók szerves vagy szerves-vizes oldószerekből történő frakcionált kristályosítása útján könnyen szétbontható fizikai és kémiai szempontból jól megkülönböztethető alkotórészeire. Így a fent em- 25 .lített báziselegy acetonban vagy etilacetátban hidrogénklorid-gázzal kezelve oly sóelegyet ad, amely rövidszénláncú alkoholból átkristályosítva egy nehezen oldódó és egy könnyen oldódó részre bontható. A nehezen oldódó rész az 30 (I) képletű vegyület. Hasonló eredményeikhez jutunk, ha más savat alkalmazunk sóképzésre (pl. szalicilsavat, pikrinsavat, oxálsavat, dibenzoilborkősavat, brámhidrogénsavat). Az alábbi táblázatban foglaltuk össze az {I) 35 képletű és a (II) képletű bázis sóinak olvadáspont értékeit: Táblázat Só Sók olvadáspontja (I) (II) 40 45 hidroklorid oxalát dibenzil-tartarát di-íp-toluil-tartarát tartarát pikrát 265—268 C° 234—235 C° 200—<203 C° 181—1»2 C° 168—169 C° 148—149 C° 179—181 C° 175—177 C° 5

„ 194—197 C° 183—185 C° 211—213 C° 209—211 C° A frakcionált kristályosítás útján szétválasztott sókból meglúgosítással nyerhetjük az egyes g5 izomer bázisokat, amelyek a két izomért együtt tartalmazó báziseleggyel ellentétben éles fizikai jellemzőket (olvadáspont, forrpont) mutatnak. Az így kapott tiszta 10-(2'-dimetilaimino^2'-metil-etil-l')-9,9-dioxo~fe!ntiazint azután önma- eo gában ismert módon alakíthatjuk át fiziológiai szempontból elviselhető szervetlen vagy szerves savakkal képezett sókká. A gyógyászati célokra alkalmas tiszta 10-j

(2'-dimetilamino~2'-metil-etil-r)-9,9-dioxo-fentiazin-sók előállítására 55 azonban már elegendő az is, ha a frakcionált kristályosítás útján elkülönített (I) sót még egyszer átkristályosítjuk. Az (I) és (II) képletű vegyületek kémiai szerkezetét kémiai úton is igazoltuk. A találmány szerinti eljárással kapott (I) képletű vegyület kémiailag és fizikailag is megfelel annak a szerkezetileg egységes prometazin-dioxidnak, amelyet a prometazin fentebb leírt oxidációja útján nyerhetünk. A (II) képletű vegyület az ún. izoproimetazin-dioxidnak felel meg, amelyet az ismert tiszta izoprometazin oxidációja útján lehet előállítani. A találmány szerinti eljárás segítségével megállapítható volt, hogy a 9,9-dioxoJentiazin 2--diimetilamino~l-iklórpropánnal való kondenzációja során mindig e két izomer keletkezik; mennyiségi arányuk kb. 70% (I)- és 30% (II)-foázisnak felel meg. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi, példák szemléltetik. Példa: • ' a) 1 mól 1(232 g) 9,9-dioxo-fentiazint 2 liter toluoliban keverés közben 5 mól (200 g) nátriumhidroxiddal elegyítünk és az elegyet forrásban levő vízfürdőn melegítjük, majd 30 perc alatt hozzácsepegtetjük 180 g (kb. 1,15 mól) 2--dimetilarnino-1-klórpropán-hidroklorid 80 ml vízzel készített oldatát. Ennek során sárgás kéregképződés lép fokozódó mértékben fel. A reakcióelegyet 4 óra hosszat keverjük forrásban levő vízfürdőn, eközben a reakcióelegy habzik. Lehűlés után 1 liter vizet csurgatunk hozzá keverés közben, majd a két réteget szétválasztjuk. A toluolos fázist tartalmazza a kondenzáció útján keletkezett báziselegyet. A toluolos oldatot 2 x 500 ml 2 n ecetsav oldattal kirázzuk és azután a toluolos fázist kiselejtezzük, az ecetsavas vizes oldatot pedig leszűrjük G 4 zsugorított üvegtölcséren, majd tömény nátriumhidroxid oldattal meglúgosítjuk. A kapott fehér, részben olajos csapadókot toluollal felvesszük, a toluolos oldatot vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, szívószűrőn leszívatjuk és vákuumban szárazra pároljuk be. Ily módon kb. 300 g báziselegyet kapunk, ami a kiindulóanyagként alkalmazott 9,9-dioxo-fentiazinra számítva 95%-os termelési hányadnak felel meg. b) 300 g fenti módon kapott báziselegyet 2500 ml acetonban oldunk, az oldatot tisztára szűrjük és hűtés közben száraz hidrogénkloridgázzal telítjük pH = 3 eléréséig. A képződött csapadékot leszívatjuk, friss acetonnal mossuk és megszárítjuk. Ily módon 270 g hidrokloridot kapunk, amely 240—245 iC°-nál nem éles olvadásponttal olvad. Az így kapott 270 g hidrokloridot 3200 iml metanolban oldjuk, majd aktívszenes derítéssel frakcionáltan kristályosítjuk. Lehűtés hatására 165 g -l-(2'-dimetilamiíno-2'-metil-etil-l')-9,9-di-2