154814. lajstromszámú szabadalom • Eljárás nikotinsavszármazékok előállítására
3 154814 4 réztoronzot adunk hozzá. A reakció végirehajtására az így kapott keveréket 4 napig forraljuk. Ezután szobahőmérsékletre hűtjük, a fel nem oldott részt kiszűrjük, és a szűredéket önmagában ismert módon, pl. bepárlással, a maradványnak pl. etanolban való oldásával, újrakicsapásával és vizes alkálilúggal való extrahálásával feldolgozzuk. Az eljárás fenti kélt végrehajtás módja szerint kapott 2-i(2-métil-3-nitro-fenilaniino)-nikotinsavat az oldatból híg ásványi savval való kicsapás útján elkülönítjük, és önmagában ismert módon átkristályosítással tisztítjuk. Az így kapott 2-(2~metil-3-nitro-fenilamino)-nikotinsav ezután adott esetben önmagában ismert módon átalakítható alkáli- vagy földalkálisóivá. A találmány szerinti eljárásban használt kiindulási anyagok vagy ismertek, vagy önmagában ismert módon állíthatók elő. A találmány szerinti 2-(2-metiI-3-nitro-fenilamino)-nikotinsav szobahőmérsékleten kristályos vegyület, és alkalmas alkáli-, illetve földalkálifémbázisokkal átalakítható a megfelelő sókká. Ilyenek pl. a nátrium-, kálium-, litiumvagy kalciumsó. A találmiány értelmében előállított niikotinsavszármazék farrnakodinamikai tulajdonságai révén értékes gyógyszer. Kitűnik erős hatásával ödémák gátlása, betegesen merev izületek működésének javítása és gyulladt végtagok fájdalom iránti érzékenységének megszüntetése vagy csökkentése terén. A sav alkalmazásának különleges előnye abban rejlik, hogy nem hat a szervezet elektrolit- és vízháztartására, azaz hatásos adagok alkalmazása esetén sem tárta • nak vissza a vesék folyadékot. A vegyület ezért alkalmas a legkülönfélébb eredetű akut vagy krónikus gyulladásos állapotok kezelésére, valamint fájdalomcsillapítóként különféle eredetű fájdalmak ellen. A napi adag 100—500 mg. Az új vegyület önmagában vagy enterális vagy parenterális alkalmazásra megfelelő gyógyszaralakokban használható. Alkalmas gyóigyszeralakok előállítására a vegyületet szervetlen vagy szerves, farmakológiailag közömbös segédanyagokkal dolgozzuk fel. Segédanyagokként alkalmazhatók pl. tablettákban és drazsékban: tejcukor, keményítő, talkum, sztearinsav stb, injekciós készítményekben: víz, alkoholok, glicerin, növényi olajok és hasonlók. Ezenkívül a készítmények alkalmas tartósító-, stabilizáló- és nedvesítőszereket, oldásközvetítőket, édesítő-, színező- és ízesítőanyagokat tartalmazhatnak. Az új nikotinsavszármazék más reuma elleni szerekkel, mint pl. szalicilátokkal, szteroidokkal, 3,5-dioxo^pirazolidin-származékokkal stb. és/vagy fájdalomcsillapítókkal, mint pl. pirazol-{5)-on-származékokkal kombinálva is alkalmazható. Az új nikotinsavszármazék hatásáról és alkalmazásáról a fentiekben mondottak annak alkáli- és földalkálisóira is érvényesek, amenynyiben a kation specifikus toxikus hatása nem zárja ki a gyógyszerészeti alkalmazást. Az alábbi példákban, amelyek az eljárás végrehajtását szemléltetik, a találmányt azonban semmiképpen sem korlátozzák, a hőmérsékleteket Celsius-ífofcoikfoan j adjuk mag, és ikorrigálatlanok. 1. példa: 2-i(2-Metil-3-nitroJ fenilamino)-nikotinsav. 138 g 2-amino-nikotinsav, 266 g káliumkarbonát, 24 g rézbronz és 3000 ml n-amilalkohol keverékét 180°-os olajfürdőben addig hevítjük, míg nem desztillál át több víz. A reakciókeverékhez 10 perc alatt hozzáadjuk 382 g 2-jód-6-nitrotoluolnak 380 ml n-amilalkohollal készült kb. 40°-ra előmelegített oldatát, majd 180°^os olajfürdőben 24 óra hosszat hevítjük. Ezután kb. 40°-ra hűtjük, a fel nem oldott részt kiszűrjük, és vízmentes etanollal mossuk. A nedves maradványt szobahőmérsékleten előbb 2,5 1 vízmentes etanolban, majd 2,5 1 vízben szuszpendáljuk, szűrőre visszük, és 9 1 forrásban levő vízvezetéki vízben oldjuk. Ezután az oldatot aktív szénnel leszűrjük, és szobahőmérsékleten kb. 330 ml IOO/Q-OS sósavval 5 pH-ra állítjuk be. A képződött csapadékot szűrőn elválasztjuk, megszárítjuk, és etanolból átikristályosítjuk. Az így kapott tiszta 2-(2-metil-3--nitrcwfenilamino)-nikotinsav 242—244°~on olvad. A 2H(2-metil-3-nitro-ífenilamino)-nikotinsav káliumvegyületének előállítása. 5,46 g 2-(2-metil-3-nitro-fenilamino)-nikotinsavat 150 ml etanolban melegítéssel feloldunk, és hozzáadjuk 1,35 g káliumhidroxidiiak 50 ml etanollal készült oldatát. Szobahőmérsékletre való lehűtés után a vörös káliumvegyületet szűrőn elválasztjuk, kétszer 50—50 ml etanollal mossuk, és megszárítjuk. 300° fölött olvad. A 2-(2-metil-3-nitro-fenilamino)-nikotinsav nátriumvegyületének előállítása. 5,46 g 2-(2-metil-3-nitro^fenilamino)-nikotinsavat 150 ml etanolban melegítéssel feloldunk, és hozzáadjuk 0,96 g nátriumhidroxidnak 50 ml etanollal készült oldatát. Szobahőmérsékletre való lehűtés után a vörös nátriumvegyületet szűrőn elválasztjuk, kétszer 50—50 ml etanollal mossuk és megszárítjuk. 300° fölött olvad. 2. példa: 2-'(2-Metil-3-nitro-fenilamino)-nikotinsav. 12,6 g 2-klór-nikotinsavnak 200 ml dietilénglikol-dimetiléterrel készült oldatához keverés közben 80°-on részletekben 5,5 g káliumkarbonátot adagólunk. További 20 percig keverte 15 20 25 30 38 40 45 50 55 60
