154813. lajstromszámú szabadalom • Eljárás egy terakozapeptid előállítására

3 154813 4 Az új tetrakozapeptid-származék az ilyen vegyületek szintézisére általánosan ismert módszerek szerint állítható elő, amikor is az aminosavakat a fenti képletben rögzített sorrendben egyenként vagy kisebb peptidegységek előzetes kialakítása után egymással összekapcsoljuk. A találmány értelmében például az új tetrakozapeptid-származék úgy állítható elő, hogy L-valil-£-N^R-Lr-lizil-L^valil-L-tirozil-L-prolil-L-valinamidot — ebben a képletben R karbo-itereJbuitoxi-, karbo-terejamiiloxi-, toluolszuilfomil-, ftalil-, fonmil- vagy tirifluoiracetil-csoportot jelen/t — N-fcarbobmzöxi-ÍLr^alil-|glidl-£-iN-R-L-lizil-£-N^R-L-lizil-nitro-L^arginil-nitro-L-arginil-L-prolinnal — ebben a képletben R jelentése azonos a fent megadottal — kondenzálunk, a kapott N-karbobenzoxi-L-valil-glicil-^N-R-L-lizil-£-NJR-L-lizil-nitro-L^arginil-nitro-L-arginil-L-prohl-L-valil-s-N-R-L-lizil-L-valil-L-tirozil-L-proldl-L-valinamidot — ebben a képletben R jelentése azonos a fent megadottal — a karbobenzoxicsoport és a nitrocsoportok lehasítása után az N-trifenilmetil-y-O-terc.butil-L-glutamil-Im-trifenilmetil-L-hisztidil-L-ifenilalanil-L-arginil-L-triptofanil-glicil-£-N-R-L-lizü-L-prolinnal — ebben a képletben R jelentése azonos a fent megadottal — kondenzáljuk, a kapott N-trifenilmetil-7-O-terc.butil-L-glutamil-Im-trifenilmetil-L-1hisztidil-L-fenilalanil-L-arginil-L-triptofanil-glicil-í-iN-R-L-lizil-L-prolil-L-valil--glicil-í-N-R-L-lizil-í-N-R-L-lizil-L-arginil-L-arginil-L-prolil-L-valil-í-N-R-L-lizil-L-valil-L-tirozil-L^prolil-L-valinamidot — ebben a képletben R jelentése azonos a fent megadottal —• az N-trifenilmetilcsoport lehasítása után az N--tpropionil-L-tirozil-L-szeril-L-norleucilaziddal kondenzáljuk, és a kapott új, védett N-propionil-L-tirozil-L-szeril-L-norleucil-y-O-tercibutil-L-glutamil-Im-trifenilmetil-Lnhisztidil-L-ifenilalanil-L-iarginil-L-triptofanil-gli'cil-e-N-'R-L-lizil--LnproUl-IwalilTglicilTis-JN-R-L^izil-ffrlN-R-L^ -lizil-L-arginil-Lr4arginil-|Lnprolil-L-va!lil-f-N-R-I^lizil-.L-vahl-L-!tirozil7LHprolil-L-valinamiiditetrakozapeptidnek —• elbiben a képletben R jelentése azonos a fent megadottal — valamennyi védőcsoportját egy vagy több lépésiben savas közegben lehasítjuk. Az új tetrakozapeptid-származék előállítására szolgáló kiindulási anyagok, amennyiben eddig még nem voltak ismeretesek, a peptidkémiában ismert módszerekkel állíthatók elő, amikor is az aminosavakat egyenként vagy kisebb peptidegységeknek megelőző előállítása után egymással összekapcsoljuk. Az új tetrakozapeptid-származék sói alakjában is előállítható, illetve felhasználható. Sóként szerves savak, mint például ecetsav, propionsav, glikolsav, tejsav, piroszőlősav, maionsav, borostyánkősav, maleinsav, fumársav, borkősav, citromsav, benzoésav, fahéjsav, szalicilsav, 2Hfenoxi- vagy i2-acetoxibenzoésav, mandulasav, metánszulfonsav, etánszulfonsav, hidroxietánszulfonsav, benzol- vagy toluolszulfonsav, naftalinszulfonsav, szulfanilsav, valamint polimer savak, mint pl. csersav, alginsav, poligalakturonsav vagy karboximetilcellulóz és szervetlen savak, mint pl. hidrogénhalogenidok, pl. sósav vagy brómhidrogén, továbbá salétromsav, tiociánsav, kénsav és foszforsav sói jönnek számításba. Nehézfémkomplexként a cinkkomplex alkalmas. A találmány szerinti eljárással előállított tetrakozapeptid-származék, annak sói és nehéz-10 fémkomplexei például a következő betegségek kezelésére használhatók: akut és krónikus ízületi reumatizmus, colitis ulcerosa, 15 nefrózis, kollagenózisok, mint pl. lupus erythematodes, szklerodermia stb., allergiás megbetegedései a különféle szervrendszereknek, mint pl. asthma bronchiale, ekcéma, urticaria, dermatitis ex-20 foliativa, anafilaktikus sokk stb., különféle eredetű intoxikációk, mint pl. krónikus alkoholizmus, daganatok, mint pl. leukémiák, lirníoszarkómák, retikuloszarkómák stb., a mellékvesekéreg-atrófia elhárítására korti-25 koszteroidokkal való kezelésnél, a hipofízis elégtelenségi jelenségei. A szintetikus pentakozapeptid jelentős előnye a természetes, állati anyagokból extrahált hor-30 monnal szemben az, hogy nincsenek antigén tulajdonságai. Ennélfogva a fent felsorolt megbetegedéseknél aggály nélkül használható akkor is, ha a betegnél természetes ACTH-val való korábbi kezelés során allergiás jelenségek 35 mutatkoztak. A standardizálásra szokásos és elismert próbákban a találmány szerint előállított új tetrakozapeptid-származéknak a természetes kortikotropinhoz képest nagy az aktivitása. 40 Nevezetesen a találmány értelmében előállított tetrakozapeptid-származék hatásossága a kortikotropin 3. nemzetközi standarddal összehasonlítva 119 nemzetközi egység/mg. A találmány szerint előállított tetrakozapep-45 tid-származék adagolása kb. 40 és kb. 60 NE/ nap, különleges esetekben 10 és 100 NE/nap között változik. Az új tetrakozapeptid-származék gyógyszer-50 ként pl. gyógyszerészeti készítmények alakjában használható fel. Ezek a szóbanforgó vegyületet parenterális alkalmazásra megfelelő szerves vagy szervetlen hordozóval keverve tartalmazzák. E célra olyan anyagok jönnek számításba, 55 amelyek az új vegyülettel nem reagálnak, mint pl. zselatin, tejcukor, keményítő, magnéziumsztearát, talkum, növényi olajok, benzilalkoholok, arabmézga, polialkilénglikolok, vazelin, koleszterin vagy más ismert gyógyszerhordozók. 60 A gyógyszerészeti készítmények például folyékony alakban oldatként, szuszpenzióként vagy emulzióként szerepelhetnek. Adott esetben sterilizálva vannak, és/vagy emulgáló szereket, tartósító-, stabilizáló-, nedvesítő anyagokat vagy 65 egyéb segédanyagokat tartalmaznak. Ezenkívül 2