154812. lajstromszámú szabadalom • Eljárás egy pentakozapeptid előállítására
3 154812 4 donságai a természetes ACTH ilyen tulajdonságaival, hanem «mennyiségileg felül is múlja, mint később behatóan kifejtjük, a természetes ACTH^t. A D-Se!r1 -N!le 4 -pemtalkozaipaptid az ilyenfajta vegyületek szintézisére általánosan isimért módszerekkel állítható elő, amikor is az. aminosavalkait a fenti képletben rögzített sorrendben egyéniként vagy kisebb peptidegységdk előzetes kialakítása után egymással összekapcsoljuk. A találmány értelmében például a D-Ser1 -Nle^-pentalkozapeptid úgy állítható elő, hogy L-valiil-£-[N-R-L-)lizil-L-valil-L-itiirozil-LHprolil-L-valinamidot — ebben a képletben R karbo-tereJbutoxi- vagy karbo-terc.amiloxi-, toluolszulfonil-, ftalil-, formil- vagy trifluoracetilcsaportot jelent — N-karbobenzoxi-L-valil^glicil-f-N--R-L-lizil-£-N-R--L-lizil-nitro-L-íarginil-nitro-L-arginü-LHprolinnal — ebben a képletben R jelentése azonos a fent megadottal — kondenzálunk, a kapott N-(kairlbobenzoxi-L-valil-glicil-í^N-R-L-lizil-'?-iN-'R-L-lizil-nitro-L^arginil-nitro-L-iarginil-Lnprolil-L-jvlalil-f-OSr-R^L-lizil-Jlr-tvalil-iL-tiirozil-L-prolil-L-valinamidot — ebben a képletben R jelentése azonos a fent 'megadottal — a karbobenzoxi-csopQrt és a nitrocsoportolk lehasítása után 'N-trifenilmetil-^-O-terclbutil-LTglutamiWIm-trifenilmetil-'L-|hisztidil-L-fenilala-f nil-L-arginil-L-triptofanil^glioil-^N-R-LrJliziil-L-prolinnal — ebben a képletlben R jelentése azonos a fent megadottal — kondenzáljuk, a kapott N-trifenilmetil-)/-0-terc.butil-L-glutamil-Im-taifenilmetil-L-bisztidil-iL^fenilalanil-L-arginilj L^triptofanil-gliicil-s-N-R-L-lizil-L-propil-L-i -ívalil-glicil-í-iN-tRJL-lizil-^-ÍN-^R-L-lizil-L^arginil-L-airginil-Lnprolil-L-valiil-f-iN-R-L^lizil-L-valil-L^tirozil-L^prolil-L-valinamidot — ebben a képletben R jelentése azonos a fent megadottal — a N-trifenilmetil-csoport lehasítása után N-R'-D^szeril-L-tirozil-iL-szeril-L-norleiUícilaziddal — ebben a képletben R' trifenilmetil-, karbo-terc.butoxi- vagy karbo-terc.amiloxi-, karbobenzoxi-, trifluoraicetil-, acötil-, klóracetil vagy formilcsoportot jelent — kondenzáljuk, és a kapott új, védett N-R'-D-szeril-L-tirozil-L-szeril-L-norleucil-7-iO-teirc.butil-.L-glutamiljIm-itrifenilmetil-LHhisztidil-.L-ifenilalanil-L-arginil-L-triptofanil-glicil-í-N-R-L-lizil-L-prolil-L^^valil-glicil^HN-R-L-^izil-f-N-R-iL-lizil-L-arginil-L-^arginil^L-prolil-iL-'valil-íHN^R-L-lizil-L-valil-L-tirozil-L-prolil-L-valinaimid pentakozapeptid — ebben a képletlben R és R' jelentése azonos a fent 'megadottal — valamennyi védőcsoportját egy vagy több lépésben savas közegben lehasítjuk. A kiindulási anyagok a iDnSer1 -Nle 4 -pentakozapeptid előállítására, amennyiben eddig még nem voltak ismeretesek, a peptidkómiában ismert módszerékkel állíthatók elő, amikor is áz aminosavakat egyenként vagy kisebb peptidegységéknek megelőző előállítása után egymással összekapicsoljiu'k. A D-iSer^Nle^pentakozapeptid sói alakjában is előállítható, illetve felhasználható. Sókként szerves savak, mint például ecetsav, propionsav, glikolsav, tejsav, piroszőlősav, maionsav, borostyánkősav, maleinsav, fumársav, borkő-5 sav, citromsav, benzoésav, faihéjsav, szalicilsav, 2-tfenoxi- vagy 2-acetoxi-foenzoésav, mandulasav, metánszulfonsav, etánszulfonsav, hidroxietánszulfonsav, benzol- vagy toluolszulfonsav, naftalinszulfonsav, szulfanilsav, valamint poli-10 mér savak, mint pl. esersav, alginsav, poligalakturonsav, polifloretinfoszfát vagy karboximetilcellulóz és szervetlen savak, mint pl. hidrogénhalogenidok, pl. sósav vagy brómhidrogénsav, salétromsav, tiociánsav, kénsav 15 és foszforsav sói jönnek figyelembe. Nehézfémkomplexként pl. a cink komplexe szerepelhet. A Dj Ser i -Nle / '-pentákozapeptid, annak sói és ndhézifémkomplexei pl. a következő beteg-20 ségelk kezelésére használhatók: akut vagy krónikus izületi reumatizmus, colitis ulcerosa, nefrózis, koUagenózisok, mint pl. lupus erythematodes, 25 szklerodermia stb., a különféle szervrendszerek allergiás megbetegedései, mint pl. asthma bronchiale, ekcéma, urticaria, dermatitis exfoliativa, anafilalktikus sokk stb., különféle eredetű intoxikációk, mint pl. kró-30 nikus alkoholizmus, daganatok, mint pl. leukémiák, limfoszaríkómák, retikuloszarkómák stb., a mellékvesekéreg-atrófia elhárítására kortikoszteroidos kezelésnél, a hipofizis elégtelenségi jelenségei. 35 A szintetikus pentakozapeptid jelentős előnye a természetes, állati anyagokból extrahált hormonnal szemben az, hogy nincsenek antigén tulajdonságai. Ennélfogva a fent felsorolt megbetegedéseknél aggály nélkül használható 40 akkor is, ha a betegeknél természetes ACTH-val való korábbi kezelés során allergiás jelenségek mutatkoztak. A standardizálásra szokásos és elismert próbákban a D-Ser1 -Nle''-pentakozapeptid biológiai hatásossága 625 ±130 45 kortilkotropin-NE/img szabad peptid. A találmány értelmében előállított pentakozapeptid ellenőrzésére a kortikotropin 3. nemzetközi standardja szolgált, ez a „kortikotropin nemzetközi standardja" alakjában áll rendelkezés-50 re, és lehetővé teszi az ACTH-készítmények beállítását nemzetközi egységekre. Kitűnt, hogy az új pentakozapeptidnek intravénás alkalmazás után hosszabb a hatástartama, mint az eddig ismert természetes vagy szintetikus 55 ACTH^készítmény éknek, ami jelentős műszaki haladás. A találmány szerint előállított pentakozapeptid adagolása kb. 40—60 NE/nap, különleges esetekben 10—100 NE/nap. Az új pentakozapaptid váratlan, a standardizáláskor 60 megállapított nagy hatástiartama terápiás alkalmazása során teljesen beigazolódott, úgyhogy az új ipentakozapeptid súlyalapon erősebben Ihat, mint valamennyi eddig ismert természetes vagy szintetikus ACTH-készítmény. 65 A D-Sei^-Nle^-pentakozapeptid gyógyszer-2
