154812. lajstromszámú szabadalom • Eljárás egy pentakozapeptid előállítására
5 ként például gyógyszerészeti készítmények alakjában használható fel. Ezek a szóbanforgó vegyületet paranterális alkalmazásra megfelelő szerves vagy szervetlen hordozóval keverve tartalmazzák. E célra olyan anyagok jönnek 5 számításba, amelyek az új vegyülettel nem reagálnak, mint pl. zselatin, tejcukor, keményítő, magnéziumsztearát, talkum, növényi olajok, foenzilalkoholok, aralhmézga, polialkiléinglikolok, vazelin, koleszterin vagy más ismert 10 gyógyszerhordozók. A gyógyszerészeti készítmények például folyékony alakban oldatként, szuszpenzióként vagy emulzióként szerepelhetnek. Adott esetben sterilizálva vannak, és/vagy segédanyagokat, mint pl. tartósító- stabilizáló-, 15 nedvesítő- vagy emulgálószereket tartalmaznak. Ezenkívül imég más, gyógyászatilag értékes anyagokat is tartalmazhatnak. Az új vegyület, akárcsak a természetes ACTH, depókészítményekként is alkalmazható. 20 A Dj3erMNle', -pentakozapeptid és sói közbülső termékként is felhasználhatók gyógyszerészeti készítmények előállítására. Az új pentákozapeptid felépítése során a szerinmaradék amino-csoportjának blokkolására a trifenilme- 25 til-, a fcarbo-terc.butoxi- és a karbo-terc.amiloxi-csoportok 'bizonyultak alkalmasnak, de más alkalmas védőcsoportok, mint a karbobenzoxi-, a trifluoraoatil-, az acetil-, a klóracetil-, a formilcsoport is használhatók. £0 A lizinmaradék «-aminocsaportjának blokkolására a karbo-terc.feutoxi- és a karbo-terc. amiloxi-csoport vált be, azonban más alkalmas védőcsoportok, mint pl. a karbobenzoxi-, toluolszulfonil-, fitialil-, formil- és trifluoraeeti'l- 35 csoport is használható. A j'-karhoxil-csoport blokkolására a glutaminsavmaradékon a terc.butiloxicsoport vált be, de más alkalmas védőcsoportok, -mint a metoxi-. etoxi-, terc.amiloxi-, amid- vagy ben- 40 zilcsopo>rt is használhatók. A ihisztidinmaradék imidazolcsoportjának blokkolására a trifenilmetilcsoport vált be, de más alkalmas védőcsoportok, mint a karbo-terc.foutoxi-, fcarbo-teric.amiloxi-, karbobenzoxi- vagy 45 benzilcsoport is használhatók. Az aírgininmaradék guanidocsoportjának blokkolására a nitroesoportot használtuk, ide más alkalmas védőicsoportok, 'mint a tozil-, p-nitrokarbobenzoxi- vagy 2-i(izopropiloxikaribonil)-3,4,- 50 5,6-tetraklórbenzoilcsaport is használhatók. Kihasználhatjuk a szintézisnél a guanidocsoport protonálásának vódőhatását is. A következő rövidítéseket alkalmazzuk: 55 CBO karbobenzoxi Trit tritil = trifenilmetil CTB karbo-terc.butiloxi N02 nitro 60 OCP 2.4,5-triklórfenoxi OTB terc.butiloxi 6 OMe metoxi OEt etoxi Arg L-arginil Glu L-glutamil Gly glicil His L-hisztidil Lys L-lizil Nie L-norleucil Phe L-fenilalanil Pro L-iprolil Ser L-szeril D-Ser D-szeril Try L-triptofanil Tyr L-tirozil Val L-valil lm imidazolü Az alábbi példákban, amelyek az eljárás végrehajtását szemléltetik, a találmány terjedelemét azonban semmiképpen sem korlátozzák, a hőmérsékleteket Celsius-fokokban adjuk meg. 1. példa: L-valil-glicil-karbo-tercbutoxi-L-lizil-karbo-tercfoutoxi-L-lizil-L-arginil-L-arginil-L-'prolil-L-valil-karbo-terc.butoxi-L-lizil-L-valil-L-. -tirozil-L-prolil-L-valinamid (H-Val-Gly-t(CTB)Lys-<CTB)Lys-Arg~Arg-Pro-Val-<CTB)Lys-Val-Tyr-Pro-Val-NH,). 88 g CBO-<N02)Arg-(N02 )Arg-Pro-OMe-t feloldunk 90°/or'os dioxán-víz elegyben, és hozzáadunk 220 ml 2l n nátronlúgot. 2 óra elmúltával 1 liter vízzel hígítjuk, és többször etilacetáttal kiimosunk. Ezután a vizes oldatot 4 n sósavval megsavanyítjufc, a kicsapódott terméket feloldjuk 1 : 1 arányú metanol-aceton elegyben, és etiléterrel kicsapjuk. 70 g CBO-t(N02 )Arg-(N02)Arg-Pro-OH-t kapunk, amely bomlás közben 108°-on olvad. [a]o — —19° diimetilfomiamidban. A kapott tripeptidet feloldjuk 400 ml 33% hidrogénbromidot tartalmazó jégeoetben, 1 óra hosszat 20°~on állni hagyjuk, 2i00 ml-re koncentráljuk, etiléterrel kiesapjuk, szűrjük, etilaoetáttal mossuk, és megszárítjuk. 72 g H-j(N02)Arg-(N02)Arg-Pro-OH • 3 HBr-t kapunk, amely bomlás közben 84°-on olvad. [a]21 o = = —19° 9i5%-os ecetsavban. 72 g H-i(!N02 )Arg-(N02 )Airg-Pro-OH • 3 HBr-nak 600 ml dimetilformamiddal és 56 ml trietilaminnal készült oldatába 0°-on 84 g CBO-Val-Gly-'(CTB)Lys-(CTB)Lys-N3 -t (85 g megfelelő hidrazidból előállítva) viszünk be. Az oldatot 16 óra hosszat állni hagyjuk, majd az oldószert elpárologtatjuk. A maradványt feloldjuk n-butanol és etilacetát 2 : 8 arányú elegyében, és többször kénsawal utánamossuk. Az oldatot vákuumban bepároljuk, és éterrel kicsapjuk a terméket. 90 g CBO-Val-Gly^(CTB):Lys-j(CTB)Lys-4(N02 )Arg-(N02)Arg-Pro-OH-t kapunk, amely bomlás közben 151°-on olvad. [a]o = —3! 8° metanolban. 3
