154769. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített malonsavmonohidrazidok előállítására

3 154769 4 a számított mennyiségű hidrogén felvétele után megszakítjuk, a N—N kötés felhasításának elkerülése érdekében. A b) eljárásmód esetében a reakciót a szokásos módon folytathatjuk le, pl. úgy, hogy a kiindulóanyag cseppfolyós ammóniával —33 C° alatti hőmérsékleten készített oldatába maradandó kék színeződésig fém-nátriumot adagolunk, majd a képződött nátriumvegyületet ammóniumkloriddal elbontjuk és az ammóniát elpárologtatjuk. Az oly vegyületek hasítása esetében, amelyekben X helyén hidrogénatom áll, a nátriumfogyasztás egy egyenértéknek megfelelő mennyiséggel csökkenthető, ha a szabad sav helyett annak valamely sóját, pl. nátriumsóját alkalmazzuk kiindulóanyagként. A c) eljárásmód esetében a (IV) általános képletű vegyület hidrolízise pl. híg vizes nátrium- vagy káliumihidroxid oldattal, szobahőmérsékleten vagy melegítés mellett folytatható le; utóbbi esetben az alkalmazandó bázis menynyisége legfeljebb lényegtelenül haladja meg a két egyenértéket. A találmány szerinti eljárás kiindulóanyagául szolgáló vegyületek előállítása pl. oly módon történhet, hogy az (V) általános képletnek megfelelő N-acilezett hidrobenzolokat — e képletben Ac benziloxikarbonil- vagy trifluoracetil-gyököt képvisel, R2 jelentése pedig megegyezik a fenti meghatározás szerintivel — a (VI) általános képletnek megfelelő alfa-helyettesített malonsavbenzilészter-kloridokkal — e képletben RÍ jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel — reagáltatunk valamely savlekötőszer, pl. diizopropiletilamin, trietilamin, piridin vagy kollidin jelenlétében, valamely, a reakció szempontjából közömbös szerves oldószerben, pl. benzolban vagy dietiléterben, szobahőmérsékleten vagy mérsékelt melegítés mellett. Az Ac helyén benziloxikarbonil-gyököt tartalmazó_ reakciótermékek már közvetlenül felhasználhatók kiindulóanyagként az a) és b) eljárásokban, míg az egyéb reakciótermékekből az a) eljárásmódhoz hasonlóan lefolytatott hidrogenolízis útján szabad savat képezünk, amely a c) eljárásmód kiindulóanyagául szolgálhat. Az a) és b) eljárásmódok kiindulóanyagai oly módon is előállíthatók, hogy a fent említett kondenzációs reakciót a (VI) általános képletű benzilészter-kloridok helyett a megfelelő etilészter- vagy metilészter-kloridokkal és N-Jbenziloxikarbonil-hidrazobenzolokkal folytatjuk le és az így kapott etilészter-hidrazidokat, ill. metilészter-hidrazidokat egyenértékű mennyiségű kálium- vagy nátriumhidroxiddal, híg vizes-alkoholos oldatban, szobahőfokon vagy mérsékelt melegítés mellett lefolytatott részleges hidrolízis útján alakítjuk át az X helyén hidrogénatomot tartalmazó (II), ill. (Ill) általános képletű kiindulóanyagokká. Az oly (III) általános képletű vegyületek, amelyek X helyén benzilgyököt, Y helyén pedig hidrogénatomot tartalmaznak, pl. oly módon is előállíthatók, hogy valamely, az Rx meghatározásának megfelelően helyettesített malonsavmonobenzilészterit hidrazobenzollal vagy egy szimmetrikusan dihalogénezett hidrazobenzollal kondenzáltatunk valamely karbodiimid, pl. di-5 ciklohexilkarbodümid jelenlétében. Ez a kondenzációs reakció pl. absz. tetrahidrofuránban, 0 C° körülitől mérsékelten felemelt hőfokig terjedő hőmérsékleten folytatható le. Az eddig az irodalomban le nem írt (V) és (VI) általános 10 képletű vegyületek önmagukban ismert módszerekkel állíthatók elő. Az (I) általános képletnek megfelelő új vegyületek alkálisóinak oldatait oly módon állít-15 hatjuk elő, hogy a szabad vegyületet a számított mennyiségű alkálihidroxid-, pl. lítium-, nátrium- vagy káliumhidroxid oldatban oldjuk. A találmány szerinti eljárással előállított új vegyületekből, ill. azok alkálisóiból vagy szer-20 ves bázisokkal, mint dimetilaminoetanollal vagy piperazinnal képezett sóiból erre alkalmas gyógyszerészeti vivőanyagok segítségével állíthatunk elő gyógyszerkészítményeket. Az ilyen gyógyszerkészítmények pl. az alkálisók vizes 25 oldatából álló injekció-oldatok lehetnek. Az előállítható gyógyszerkészítménye'k további példáiként a tabletták, kapszulázott porok, szemcsázett készítmények és más orális beadásra alkalmas gyógyszeralakok említhetők; az ilyeneket SO pl. oly módon állíthatjuk elő, hogy az (I) általános képletnek megfelelő vegyületet vagy annak sóját valamely gyógyszerészeti vivőanyaggal, mint keményítővel, nagydiszperzitású kovasavval, magnéziumsztearáttal stb. keverjük, í5 majd a keveréket megfelelő alakba hozzuk. Ezek az új vegyületek beadhatók azonban végbélkúpok alakjában is, amelyeket megfelelő olvadáspontú félkemény anyagokkal, pl. kakaóvajjal készíthetünk. 40 A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik; megjegyzendő azonban, hogy a találmány köre egyáltalán nincsen ezekre a példákra korlátozva. A példákban szereplő hő-45 mérsékleti adatok Celsius-fokokban értendők. 1. példa: a) 8 g magnéziumoxidot 18,4 g (0,1 mól) 50 frissen átdesztillált hidrazobenzol 180 ml absz. benzollal készített oldatában szuszpendálunk. Ehhez a szuszpenzióhoz élénk keverés közben, 5—10 C° hőmérsékleten, cseppenként hozzáadunk 17,1 g (0,1 mól) klórhangyasav-benzil-55 észtert. Ezután az elegyet 20 C° hőmérsékleten további 3 óra hosszat keverjük, majd leszűrjük. A szűredéket vízzel, majd 2 n nátriumhidrogénkarbonát oldattal, végül ismét vízzel kirázzuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk és 60 vákuumban szárazra pároljuk be. A maradékot etanolból kristályosítjuk, amikoris 96—97 C°-on olvadó világossárga kristályok alakjában kapjuk a N-benziloxikarbonil-thidrazobenzolt. b) 6,36 g (0,02 mól) N-benziloxikarbonil-hid-65 razobenzolt és 3,0 g (0,021 mól) diizopropiletil-2