154759. lajstromszámú szabadalom • Eljárás klóramfenilkolmonoszukcinát előállítására
154759 valamely nem vízmentes mono-, vagy dióiban, vagy egyéb poláros oldószerben, pl. aeetonban vagy pedig keverékükben, enyhén bázisos szervetlen só vagy sók, vagy pedig monoetanolaminbázis katalitikus mennyiségének jelenlété- 5 ben reagáltatjuk, majd adott esetben a kapott terméket monoetanolamin-bázissal — előnyösen magában a reakcióelegyben sóvá alakítjuk, s a Di(-)-klóramfenikol-mono-szukcinátot e sóból vízben, Valamely savval szabadítjuk fel. 20 Enyhén bázisos szervetlein katalizátor-sóként előnyösnek bizonyult a trinátriumfoszfát, nátriumacetát, nátriumhidrogénkarbonát stb. alkalmazása. Oldószerként valamely ipari alkoholt, célszerűen izopropilalkoholt, vagy etilal- io koholt, vagy keveréküket alkalmazzuk s a reakciót 100 C° körüli hőmérsékleten hajtjuk végre. Eljárásunk elsősorban azért meglepő, mert a Di(-)-klóramfenikol primer alkoholos hidr- 15 oxilját monoészterezzük eddig aktívabbnak tartott alkoholokban, gyakran 1—2%. víztartalom mellett. Kémiailag ezen túlmenően az anhidrid-aktiválás igen széles, olcsó lehetőségét nyitjuk meg eljárásunkkal. Az absz.oldószer 25 helyettesítése igen olcsó alkoholokkal, a monoetanolamin-són keresztül történő preparálás és az egyszerű feldolgozás által az eljárás nyers segédanyag-, és munkaigénye minimálisra csökken. Gazdaságosságát tekintve 2—2,5-szer 30 jobb az eddig ismert eljárásoknál és korlátlan nagyüzemi lehetőségekkel (volumen növelése) rendelkezik. Eljárásunkat az alábbi példákon mutatjuk be: .JR 1. 100 g: .D(-)-klóramifenikolt, 34 g (10% felesleg) barostyánkősavanihidridet, 160 ml techn. izopropilalkoholt és 1 g porított trinátriumfoszfátot keverővel 'és visszafolyató'hűtővel felszerelt : lombikban vízfürdőn, 2 órán át kéve- 40 rés közben refluxolás mellett az izopropilalkohol forráspontján tartunk. A reakcióelegyet szobahőre hűtjük, csontszénnel derítjük és szűrjük a maradék trinátriumfoszfáttal együtt. A szűrlethez 19—19,5 g monoetanolamin-bázist 45 adagolunk keverés közben pH—8 értékig, és 5—6 C°-on állni hagyjuk 12 órán át, úgyhogy 2 óránként felkeverjük. A fehér D(-)-klóramfenikol-monoszukcinát-monoetanolamin-só már a neutralizáláskor kristályosodni kezd; 50 Az 5—6 C°-ra lehűlt, -kristálykását szűrőre visszük, ; a szűrőn 2-^szer 150 ml izopropilalkohollal (5—6 C°-os) bázismentesre mossuk és a terméket 100 C°-on vákuumszárítóban oldószermentesre szárítjuk. 55 Súly: 135,72 g. Nyeredék: 90,6%. Pp.: 166—167 C°. Az anyalúgból és a mosóalkoholból az izopropilalkohol desztillációval történő regenerálása után visszamaradó szirupból 60 ml 9%-os 60 vizes NaHCOj oldattal történő eldörzsölés után kikristályosodik és kiszűrhető 5,6 g D(-)-klóramfeiiikol. Az ezzel számolt konverzió: 95,4%. A kapott monoetanilamin-sót a jó minőségű g5 D (-)-klóramf enikolmonoszukcinát érdekében adott esetben átkristályosítottuk. Ez 3-szoros térfogatú 70%-os etilalkoholból, vagy ugyanennyi 50%-os acetonból történhet. Az átkristályosítás nyeredéke 90—91%. Súly: 123,4 g. Op.: 168—170 C°. Az átkristályosítás anyalúgjából az oldószer desztillációval történő regenerálása után vizes NaBCOs-al való meglúgosítás után 5 g D'(-)-klór-amfeniikol regenerálható. A regenerálásra figyelembe vett nyeredék: 91,80%. A kapott sóból a D(-)-klóramfenikol~monoszukcmát készítése úgy történik, hogy 123,4 g monoetanolamin sót 500 ml deszt. vízben részben oldjuk, részben szuszpendáljuk 20 C°-on és 10%-os sósavval fél óra alatt keverés köziben 3-as pH értékig savanyítjuk. A kivált hófehér kristályos terméket szűrjük, a szűrőn 2^szer 100 ml 20 C°^os vízzel sósavmentesre mossuk és 80 C°-on szárítjuk. Súly: 101,7 g, Nyeredék: 94,8%. Kiindulási anyagra számolt ' ossznyeredék 87,20%. ; : Op.: 127—129 C° (a)2 ° D :-f26°<EtOH) 2. Keverővel, visszafolyó hűtővel ellátott gömblombikba 100 g D(-)-klóramfenikolt, 34,0 g borostyánkősavanhidridet, 180 ml izopropilalkoiholt és 1 g nátriumacetát (krist.)-ot mérünk be, majd 2 órán át az alkohol forráspontján tartjuk keverés közben. Szobahőre való hűtés után csontszénnel derítjük és szűrjük. A szűrlethez pH.: 8-ig 18,5—19 ml monoetanolamin-bázist adunk és 5—6 C°~on állni hagyjuk 12 órán át. A kivált fehér monoetanolamin-sót szűrjük és a szűrőn 2-szer 100 ml izopropilalkohollal mossuk. , , Az anyalúgot és a mosóalkoholt regeneráljuk és a maradékíból az 1. példában leírt módon 8,2 g D(-)-klóramfenikolt regenerálunk. A sót 100 C°-on szárítjuk. Súly: 128,6 g, nyeredék: 86,1% (a regenerálás figyelembevételével: 93,0%). Op.: 165—167 C°. Az anyagot az 1. példában .leírt ; modon 3-szoros mennyiségű 70%-os etanolfoól átkristályosítjuk, szűrjük és szárítjuk.. Súly: 1,14,8 g. (Átkrist. nyeredék 89,2%). Op.: 168—170 C°. Az átkristályosítás anyalúgjából az 1 pld.ban leírt módon 6,0 g Di(-)-iklóranTfenikol regenerálható. A sóból, súlyának 4-szeres mennyiségű 20 C°-os vízben való átsavanyítás, szűrés, szárítás után 94,4 g anyagot kapunk. Nyeredék: 94,6%. Op,: 127-H128 C° (a)20D : : +25,5° (EtOH) A kiinduláisi anyagra.. számolt -ossznyeredék: 85,8%. 3. Keverős, visszáfolyós készülékbe 100 g D,(-)-klóramíenikolt, 34 g borostyänkösävanhidridet, 180 ml izopropilalkoholt és 2 g precipitált CaC03-ot mérünk be. 2 órán át gőz-2
